还不错-原料药的工艺验证及IPC--叶非老师

一.工艺验证的定义“工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品”–中国GMP附录EU定义（供参考）“为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动”Thedocumentedevidencethattheprocess,operatedwithinestablishedparameters,canperformeffectivelyandreproduciblytoproduceamedicinalproductmeetingitspredeterminedspecificationsandqualityattributes3FDA的定义:FDA定义工艺验证为“收集和评估从工艺设计研发到商业化生产阶段的数据，并用这些数据科学的证明该工艺能够有能力持续稳定地生产出优质产品processvalidationisdefinedasthecollectionandevaluationofdata,fromtheprocessdesignstagethroughcommercialproduction,whichestablishesscientificevidencethataprocessiscapableofconsistentlydeliveringqualityproduct.二.工艺验证实施流程为什么工艺验证？因为法律要求,监管机构(CFDA)要求工艺验证Ø如果你工作在电子行业，化工行业,……因为验证的工艺能够更好地保证产品的质量Ø如果可对产品进行100％检测，并且能够挑选出所有的次品和废品因为验证的工艺能够保证持续稳定地生产Ø不是为监管机构,不仅为产品质量,而是为生产商自身:持续的，可靠的,拥有竞争力的，高盈利的生产6什么时候工艺验证？首次验证,当引入新的产品变更后的验证:当现有产品,现有工艺从一个生产线,生产车间或工厂转移到其他的生产线,生产车间或工厂时当产品批量发生变更时当关键工艺变更,关键工艺参数变更,关键设备等等变更……7工艺验证流程:工艺验证的生命周期8中国和EU的法规虽然没有象FDA明确了工艺验证的三个阶段，但是在法规中，明确了工艺验证涵盖整个产品的生命周期。三.工艺验证第一阶段------工艺研发工艺研发是工艺验证的起点，工艺验证时的关键质量指标和关键控制参数也是在工艺研发阶段决定的。工艺研发阶段的主要工作在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定商业化生产工艺。工艺设计阶段主要是在实验室或者中试车间内进行（也有的公司会在工艺验证前，先进行一定规模和批次的工艺放大或者工艺确认批）。虽然目前法规对于研发阶段没有明确的要求，不一定需要按照GMP的要求来进行管理，但是研发阶段的文件和报告，是后续工艺验证或者工艺变更的依据，至少文件的管理，应遵循GMP的要求来进行。工艺设计阶段的目的：1.建立和获得对工艺知识与理解2.建立工艺控制策略建立和获得工艺知识与理解简单的来说，建立和获得工艺知识与理解，可以理解为需要找到影响工艺的内因。影响工艺的内因是指所开发工艺本身的特点，例如：工艺中，每种物料在工艺中起到的作用；物质在工艺过程中的变化过程；每一个步骤中消除或产生的杂质；每一个步骤中，中间体的稳定性等等。相对于建立和捕获工艺知识与理解是找到影响工艺的内因，那么建立工艺控制的策略，就是找到影响工艺的外因。影响工艺的外因是指所开发工艺在商业化生产时，所要求的外部因素，例如：设备、厂房、公用工程系统等。在该阶段，需要结合找到的内外部因素，制定出合理的监控指标。建立工艺控制的策略控制策略基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制。这些控制可包括与相关的参数和属性，设施和设备运行条件，过程控制，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率控制策略与控制能力Ø产品和工艺的控制策略是工艺验证的基础!Ø工艺验证,在本质上是验证产品和工艺的控制策略,和对工艺的控制能力!Ø产品和工艺的控制策略(即产品/工艺知识和理解)是工艺验证的必要条件,但不是充分条件.成功的实施控制策略(即达到工艺控制能力)是另一必要条件!17关键质量属性与关键工艺参数关键质量属性CriticalQualityAttribute(CQA)产品的物理，化学，生物或微生物性质或特征，应在适当的限度，范围或分布之内，以确保预期的产品质量关键工艺参数CriticalProcessParameter(CPP)指其波动会影响到关键质量属性的工艺参数，应该被监测或控制，以确保工艺能生产出预期质量的产品确定关键质量属性和关键工艺参数Ø关键质量属性和关键工艺参数的确定必须根据对产品和工艺的理解和认识18关键质量属性1.什么产品质量属性是产品有效和客户要求的,需要进行控制？关键点：建立客户需求和产品质量属性之间的关联关系2.如何测量产品质量属性(什么测量方法)？3.什么产品规格和质量标准需要进行控制(什么质量标准)？物料关键属性的考虑因素物料关键质量属性的考虑因素主要是基于物料在合成工艺中的变化过程、物料在生产工艺阶段的作用，和物料本身的工艺的特点来制订。物料的关键质量属性并不等同于药典或者国标的标准，而是需要结合到产品的工艺特点来制订，符合药典标准的物料，未必是合格的物料。例如：丙酮，在制造工艺中，可能会产生甲苯，在生产工艺中，用于前段的结晶，研发数据证明后续的精制工艺中，可以降低甲苯到检测限下，可以不用在放行标准中检测甲苯；但是如果用于最后的精制，那么在制订放行标准中，需要规定甲苯的检测。中间体关键属性的考虑因素中间体关键质量属性的考虑因素同样是基于中间体在合成工艺中的作用和工艺需要来制订。例如：在工艺中，某个杂质是在某个步骤中去除的，在后续的步骤中，是无法减低该杂质的量，那么就需要考虑，在中间体的检测时，控制中间体中该杂质的量；如果在后续工艺中，可以降低该杂质的量，那么在中间体的控制中，就可以不用设置杂质检测项。并非所有的工艺都需要进行中间体的质量标准，中间体的关键质量属性是需要考虑到工艺的需要。对于一些需要连续反应或者中间体本身就不稳定的产品，可以通过其他的指标来进行控制。产品关键属性的考虑因素产品的关键质量属性主要考察的因素在于客户的要求，而并非仅仅是药典的要求。需要特别注意的是，考虑的因素中，还应考虑到客户的潜在需求：例如：粒径分布、溶解时间、堆密度、紧密度等等。关键工艺参数的制订1.什么工艺参数需要进行控制？关键点：建立产品质量属性和工艺参数之间的关联关系2.对于每项工艺参数应控制到什么程度(研究,开发,并确定工艺参数可运行范围）？3.如何将每项工艺参数控制在其被要求的“运行范围”之内(如何达到控制)?关键点：建立工艺参数与工艺设备，工程控制,监测与操作规程之间的关联关系关键工艺参数的制订关键工艺参数是指对最终产品的质量会产生直接影响的参数，而并非所有的工艺参数都是关键参数。哪些是关键工艺参数，来源于对工艺的理解和研发的数据。关键工艺参数的制订需要合理，过于宽泛或者过于严格，都不是好的措施。关键工艺参数的控制范围,并非在工艺验证时进行确认，而是在研发时确认。例如：某个合成工艺，温度控制范围为5-10℃，这个是需要在研发阶段，进行0-15℃范围对工艺的影响研究，然后确定合适的温度控制范围是5-10℃，而不是在工艺验证时去确认5-10℃是否合理。问题：工艺的worstcase在哪个阶段进行确认？IPC的设置需要考虑的因素：Ø必要性，IPC一定是对下面的工序特别重要的。Ø实用性，IPC的方法应尽量快速、简单问题：IPC是必须的么？产品和工艺控制策略的研究和开发•基于对工艺的理解和研究后确定关键质量属性和关键工艺参数建立产品、工艺和设备之间的关联。例如：需要控制什么参数，指标？哪些是通过购买合适的设备来控制；哪些是通过进行IPC来进行控制；26问题：老产品的关键工艺参数和关键质量指标如何确定？四.工艺验证第二阶段------工艺验证阶段工艺验证的分类首次工艺验证Ø当引入新的产品,或者新的工艺后续工艺验证Ø技术转移验证：当现有产品,现有工艺从一个生产线,车间或工厂转移到其他的生产线,车间或工厂Ø变更后的验证:影响产品质量的重大变更Ø工艺的再验证:通常基于时间，或基于生产批次数量Ø持续工艺确认：基于产品生命周期-新方法29工艺验证的设计与策略(1)验证产品规格选择Ø首次工艺验证:所有规格验证批量设计Ø工艺验证批量:通常与预定的商业批的批量一致验证批数Ø首次验证至少连续三批成功问题：如果有多个规格，如何验证？30工艺验证的设计与策略(2)验证工艺参数选择Ø工艺参数目标值,或设定值Ø已证实可接受范围Ø工艺验证:只需要验证工艺参数设定值,并不需要验证所有可接受范围,或所有极限值案例:API合成工艺Ø搅拌速度:30030RPM;结晶温度:155CØ验证参数设定:搅拌速度:300RPM;结晶温度:15C31工艺验证的设计与策略(3)验证工艺样品选择Ø验证样品数量通常采取更多的样品,或额外的样品,进行更多的检测,或额外的测试-对产品质量均匀性,工艺一致性进行更为严格的确认,但不是研究和开发案例:API干燥工艺Ø干燥时间=30分钟Ø验证采样设定:•干燥时间30分钟后采样，而并不需要在干燥时间0,5,10,20,30分钟采样32工艺验证的设计与策略(4)验证工艺样品数量选择Ø验证采样计划和样品数量:•必须足以确认整个批内产品质量的均匀性!•必须与确认批内均匀性相关并具有意义!•采样计划很大程度上取决于对产品，工艺和设备的了解.样本大小很大程度上取决于工艺的变异性和测试方法的变异性的大小33工艺验证是验证一个确定的工艺，而非去研究一个工艺是否合适，因此在进行工艺前，工艺首先必须确定，必须在工艺验证前就确定了关键的质量指标和关键的工艺参数，而非是在验证后，再来确定这些指标。工艺验证不是工艺研发。工艺验证具备前提条件•厂房、设施、设备的确定并经过确认•产品的标准与分析方法经过验证或确认•日常操作人员参与验证批生产并获得培训•生产物料由批准供应商提供•确定的工艺操作规程•基于风险评估的取样计划•相关文件（批记录、验证方案……）35工艺验证方案的准备批量、工艺流程和关键工艺参数及范围设备、设施清单及校准状态物料及其供应商关键质量属性及可接受标准其他进行验证的质量属性和工艺参数概述成品放行的质量标准检验方法清单36工艺验证方案的准备中控参数、范围及频率其他额外测试项目与接受标准，和适用的分析方法取样和测试计划记录和评估结果的方法（变更、偏差处理）部门职责建议的时间表QA和管理层批准验证方案37工艺验证的执行在该生产线上进行日常生产的受过培训的操作人员用于日常生产的标准操作规程在日常生产过程中使用的验证过的设备验证批记录或日常批记录用于日常生产的中控检查工艺验证方案38验证过程中偏差处理任何对验证方案和验证批记录规定的偏差都应记录，如需要按偏差进行管理关键工艺参数的差异按偏差进行管理。关键质量属性的差异按偏差进行管理。如经调查,偏差不是由于工艺本身产生,继续进行工艺验证如经调查,偏差是由于工艺本身产生,工艺验证失败-重新开发工艺,或提高设备能力39工艺验证报告实际处方/物料/设备/工艺监控/取样频率符合验证方案工艺评估和工艺验证数据分析Ø工艺总结和关键工艺参数分析Ø中控结果和验证数据总结分析并图表化Ø批内差异及批间差异统计学分析Ø相似性分析和改善性分析（如适用）Ø偏差的详细信息、偏差对于验证有效性评估及产品影响的评估40工艺验证报告工艺能力评估Ø工艺和关键工艺参数是否可控Ø中控结果是否符合可接受标准Ø中间品和成品是否符合可接受质量标准Ø评估整个工艺是否可以稳定、可靠、可重复一致地生产出符合质量属性和质量标准要求的产品工艺验证结论41同步验证患者急需，市场需求量极小，无法完成连续三批验证批次生产。可以在每生产完一个验证批次后，对验证批次结果进行总结,放行产品。每个验证批次做稳定性研究。加强对已上市验证批次产品监控。42同步验证的定义:在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品