镇静催眠药与安定药

牡丹江医学院麻醉学教研室本章重点内容掌握：地西泮、咪达唑仑、异丙嗪、氟哌利多的药理作用、临床应用和不良反应。熟悉：苯二氮卓类药物的作用机制、巴比妥类药物的药理作用和临床应用、异丙嗪的作用和应用。目录镇静催眠药安定药课后思考题概述概述凡能促进和维持近似生理睡眠的药物称为催眠药（hypnotic），仅能消除烦躁、恢复平静情绪的药物称为镇静药（sedative）。镇静催眠药包括苯二氮卓类、巴比妥类及其他类药物。概述安定药是可消除焦虑和紧张而不明显抑制大脑皮质的药物。镇静催眠药和安定药多兼有镇吐、遗忘及强化麻醉的作用，在临床麻醉上主要用于麻醉前给药、静脉复合麻醉以及局部麻醉的辅助用药。君子坦荡荡，拥有坦荡的胸怀，拥有无梦的睡眠。镇静催眠药一、苯二氮卓类【体内过程】口服吸收完全，肌内注射吸收慢而不规则。血浆蛋白结合率较高，主要在肝代谢，有些苯二氨卓类的t1/2与其作用持续时间不平行。连续使用易蓄积。经肾排泄。常用苯二氮卓类的药代动力学药名口服后达峰时间（h）生物利用度（%）与血浆蛋白结合率（%）分布容积（L·kg-1）t1/2清除率（ml·min-1）地西泮0.5~1.580~100971.125~5026劳拉西泮1~280~100940.910~1655硝西泮1~360~90862.525~4065氟硝西泮1~280~9080520~30250氯硝西泮2~480~100503.224~3675咪达唑仑0.5~130~40980.8~1.62~3400一、苯二氮卓类【药理作用和临床应用】（一）神经系统苯二氮卓类药物均有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥及肌松弛等中枢抑制作用。1、抗焦虑在低于镇静剂量的小剂量即可改善焦虑患者的紧张、忧虑、恐惧及失眠症状，故苯二氮卓类亦称为抗焦虑药。一、苯二氮卓类2、镇静催眠其优点是：①治疗指数高，对呼吸、循环功能抑制轻；②对肝药酶无明显诱导作用，联合用药时相互干扰少；③对REMS时相影响小，停药后反跳现象较轻，可减少夜惊、夜游症；④连续应用依赖性较轻；⑤有特异性拮抗药。一、苯二氮卓类临床用途：①作为麻醉前用药；②作为部位麻醉辅助用药；③用于全麻诱导，主要适用于心血管功能较差的病人；④作为复合全麻的组成部分，可增强全麻药的作用，减少全麻药的用量，并防止某些麻醉药（如氯胺酮）的不良反应。一、苯二氮卓类3、抗惊厥、抗癫痫可用于防治破伤风、子痫、高热及药物引起的惊厥。地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药，其他类型的癫痫发作则以硝西泮和氯硝西泮的疗效较好。一、苯二氮卓类舌后坠4、中枢性肌肉松弛地西泮有一定的中枢性肌肉松弛作用，但不影响正常活动，用于治疗中枢或局部病变引起肌张力增强和肌痉挛。一、苯二氮卓类BP↓HR↑前、后负荷↓→心肌耗氧量↓低血容量、一般情况不良、心力衰竭病人可有显著血压下降。对心功能不全和冠心病病人有利。心脏代偿机制受到一定的削弱，适用于心血管功能较差的全麻诱导。（二）心血管系统一、苯二氮卓类（三）呼吸系统对呼吸的抑制较巴比妥类轻。口服一般剂量对呼吸的抑制不明显，若静脉注射速度较快、剂量过大时，可发生一过性呼吸暂停。苯二氮卓类作用机制BZBZ受体药理作用+苯二氮卓能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应，还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用。苯二氮卓类作用机制BZBZBZ+++边缘系统BZ受体脑皮质BZ受体中脑网状结构BZ受体抗焦虑和镇静作用抗惊厥作用中枢性肌肉松驰作用一、苯二氮卓类【不良反应】1、中枢神经反应小剂量→头昏、乏力、嗜睡及淡漠等，大剂量→共济失调。2、呼吸及循环抑制静脉注射速度过快时容易发生。6个月以下的婴儿及重症肌无力患者禁用。一、苯二氮卓类3、急性中毒剂量过大可致昏迷及呼吸、循环衰竭，氟马西尼(flumazenil)救治。4、依赖性长期服用→耐受性及依赖性，突然停药→戒断反应。5、致畸可通过胎盘屏障，有致畸性，前3个月的妊娠妇女禁用。地西泮(diazepam，安定）由于刺激性较强和局部静脉炎发生率较高，故以选用较粗大的静脉和稀释后注射为宜。地西泮(diazepam，安定）【体内过程】口服后吸收完全而迅速，肌内注射吸收缓慢，且效果不肯定。肌内注射必须注射到深部。易透过血-脑脊液屏障,单次用药后作用消失仍较快。容易透过胎盘，并可在胎儿体内蓄积常用的肌肉注射部位有臀大肌、臀中肌、臀小肌、股外侧肌及三角肌，注射时注意进针深度，臀大肌注射时取髂前上棘和尾骨连线的外上三分之一处为进针点，注意不要损伤坐骨神经。安定肾葡萄糖醛酸肝尿血液＜1％代谢地西泮的消除半衰期为24～48h，反复应用可引起蓄积。代谢产物均有类似地西泮的作用。地西泮的代谢过程地西泮(diazepam，安定）【临床应用】１、作为麻醉前用药，口服5～10mg；２、用于麻醉辅助用药，诱导前静脉注射10～20mg；３、心律转复和局麻下施行内镜检查之前静脉注射地西泮l0mg；４、静脉注射用于全麻诱导。地西泮(diazepam，安定）【不良反应】长期服用或剂量偏大时可有嗜睡、眩晕、头痛、幻觉等不良反应，减量或停药后可恢复，偶可引起躁动、谵妄、兴奋等反应。毒扁豆碱可消除此种不良反应。静脉注射可发生血栓性静脉炎。长期口服可有依赖性，突然停药可出现戒断反应。咪达唑仑（midazolam）是目前唯一用于临床的水溶性苯二氮卓类药物。不能与硫喷妥钠等碱性药物相混。可迅速透过血-脑脊液屏障。肌内注射后容易吸收，局部刺激性也小。口服小儿直肠粪便尿葡萄糖醛酸肝血液静注肌注40％91％60％2％～4％0.5％咪达唑仑体内过程t1/22～3h，可透过胎盘，代谢不受cimetidine影响。咪达唑仑（midazolam）【药理作用】咪达唑仑具有较强的抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘作用。其强度约为地西泮的1.5～2倍。药理效应与麻醉前用药和剂量相关。镇静药可增强其抗焦虑作用。预防局麻药中毒所致惊厥顺行性遗忘作用有明显的剂量依赖性轻度降低脑耗氧量、脑血流量及灌注压，以及颅内肿瘤病人的颅内压呼吸抑制程度与剂量和注射速度相关。对COPD病人的呼吸抑制更为明显，并可增强中枢抑制药对呼吸的抑制作用咪达唑仑药理作用对正常人的心血管系统影响轻微减轻但不消除气管插管引起的交感神经兴奋反应减轻ketamine引起的交感反应及麻醉后的精神症状使眼压降低，但不能防止静注琥珀胆碱气管插管时的眼压升高。不引起组胺释放，对肾上腺皮质功能无抑制作用本身无镇痛作用，但可增强麻醉药的镇痛作用咪达唑仑药理作用咪达唑仑（midazolam）【临床应用】无论口服、肌注、静注、小儿鼻腔滴入或直肠灌注均吸收完全，起效迅速，代谢率高，排泄快，作用时间短，更适于在临床麻醉上应用。①麻醉前用药②全麻诱导和维持③部位麻醉时作为辅助用药④ICU病人镇静咪达唑仑的临床应用1、肌松驰－舌后坠、打鼾、呼吸抑制2、老年、小儿的应用3、性兴奋咪达唑仑应用的注意事项4、小儿致惊恐5、对记忆力的影响6、兴奋现象艾司唑仑（estazolam）高效镇静催眠药。具有用量小、疗效确切、起效迅速及毒副作用小等特点，安全性较大，亦有较强的抗焦虑、抗惊厥作用和弱中枢性肌松作用，无镇痛作用。临床多用于治疗焦虑、失眠、紧张、恐惧及癫痫的发作。麻醉前用药于麻醉前lh口服2～4mg。氟马西尼(flumazenil)与BZ受体有特异性亲和力，但几无内在活性，通过竞争性结合BZ受体而拮抗苯二氮卓类药的抗焦虑、催眠、遗忘、呼吸抑制及抗惊厥等作用，也能拮抗反向激动药的作用，但对巴比妥类及羟丁酸钠引起的中枢抑制则无效。氟马西尼(flumazenil)口服吸收迅速，但首关消除大，生物利用率16％。与血浆蛋白结合率为40％～50％。消除半衰期50min。因此，以小量分次静注或静脉持续滴注给药，恢复迅速、平稳而安全。氟马西尼(flumazenil)氟马西尼用于：①麻醉后拮抗苯二氮卓类药的残余作用，促使手术后早期清醒；②苯二氮卓类药过量中毒的诊断和解救。③在ICU拮抗苯二氮卓类作用。苯二氮卓类受体反向激动药一些化合物与BZ受体结合后能产生与BZ受体激动药相反的药理效应，被称为反向激动药（inverseagonist)。可引起焦虑、烦躁和惊厥。苯二氮卓类受体反向激动药反向激动药与激动药共同存在时，可拮抗激动药的作用；单独应用时则产生与激动药相反的药理效应；其作用也可被氟马西尼对抗。另一个重要发现是了部分反向激动药。部分反向激动药可以拮抗完全反向激动药。苯二氮卓类受体反向激动药受体阻断药与反向激动药的区别在于当效应系统处于静息状态时，反向激动药和阻断药同属阻断药。当效应系统处于较高活性状态时，反向激动药表现出降低效应的作用，而阻断药无此作用。苯二氮卓类受体反向激动药弱的反向受体激动药可能有增强记忆的作用，对痴呆症有效。反向受体激动药对一些受体功能亢进的疾病可能有效，但也可能影响生理状态下受体的基础活性水平，其临床治疗的潜力仍然有待研究。巴比妥类巴比妥酸是脲和丙二酸的缩合物。根据巴比妥类药物起效的快慢可分为（超）速、中、慢效类；而根据作用维持时间的长短可分为（超）短、中、长效类。巴比妥类的体内过程高脂溶性脑组织脑组织低脂溶性再分布血液血液巴比妥类肾肝血液葡萄糖醛酸严重酸中毒病人对巴比妥类的敏感性增强；碱化尿液可加速其排出，减少其再吸收；消除半衰期长，反复应用有蓄积作用；脂溶性高的主要在肝代谢，低的有部分在肾排泄。巴比妥与肾在肝硬化病人中的半衰期延长，故在此类病人中应慎用。巴比妥与肝巴比妥类【药理作用和临床应用】1、对中枢神经系统的作用有剂量依赖性抑制作用，依次引起镇静、催眠、抗惊厥、麻醉、延髓麻痹等作用。（1）镇静催眠（2）抗惊厥、抗癫痫（3）麻醉巴比妥类2、对呼吸系统的作用降低呼吸中枢对CO2的敏感性。3、对心血管系统的作用一般剂量BP↓，HR↓，较大剂量BP↓↓。4、酶诱导作用是肝药酶的诱导剂，苯巴比妥作用最强，可加重紫质症的急性发作。巴比妥类【不良反应】1、后遗效应宿醉（hangover）反应。2、呼吸抑制呼衰是主要致死原因。3、耐受性、依赖性4、变态反应偶见粒细胞减少症、剥脱性皮炎等严重变态反应。巴比妥类急性中毒的处理甘露醇硫酸钠气管插管气管切开导管中毒洗胃导泻/碱化尿液/利尿维持呼吸循环苯巴比妥（phenobarbital)苯巴比妥易溶于水。脂溶性低不易透过血－脑脊液屏障，产生作用较慢。75％在肝内代谢而灭活，由肾排出，25％以原形经肾排除。消除半衰期24～140h，平均90h，久服易致蓄积中毒。苯巴比妥（phenobarbital)苯巴比妥的酶诱导作用在巴比妥类中最强，停药后酶诱导作用仍可持续一段时间。与其他中枢神经抑制药合用，可增强它们的中枢抑制作用。苯巴比妥（phenobarbital)苯巴比妥可用于癫痫大发作和癫痫持续状态。用于麻醉前给药，可减轻和消除围手术期的恶心、呕吐、焦虑、紧张和烦躁不安。易致蓄积中毒，连用4～5d后应停药1～2d。如病情需要连用，应使用小量。异戊巴比妥（amobarbital）口服吸收迅速，约维持3～6h。易通过血－脑屏障。+对乙酰氨基酚类→肝中毒；+钙拮抗药→血压↓；+氟呱啶醇→癫痫发作形式改变；+吩噻嗪类、四环类抗抑郁药→惊厥阈↓催眠、镇静、抗惊厥和麻醉前给药。司可巴比妥（secobarbital）口服易吸收，脂溶性高，易通过血－脑脊液屏障，服后15min生效，持续2～3h，血浆蛋白结合率约为46％～70％。成人t１/2为20～28h。作用与异戊巴比妥相似，适用于不易入睡的患者。也可用于抗惊厥。唑吡坦（zolpidem）镇静催眠作用强，抗惊厥和肌松弛作用弱。可缩短入睡时间，减少夜醒次数，增加总的睡眠时间和改善睡眠质量。适用于各种类型的失眠。在长期（60～180d）使用中未发现耐受现象和反跳现象。常见的副作用有腹泻、恶心、消化不良、嗜睡、头晕。佐匹克隆（zopiclone）具有抗焦虑、镇静催眠、肌松和抗惊厥作用。连续多次给药无蓄积作用。本品为速效催眠药，能延长睡眠时间，提高睡眠质量，减少夜间觉醒和早醒次数，适用于各种失眠。对呼吸抑制较轻微，无明显的反跳性和依赖性。扎来普隆（zaleplon)具有镇静催眠、肌松弛