药剂学-第二章药物制剂设计

药剂学（Pharmaceutics）第二章主要内容药物制剂的处方前研究内容制剂设计的基本原则影响制剂设计的因素质量源于设计理念药物制剂处方设计制剂工艺优化法§1.创新药物研发中的制剂设计药物的疗效：不仅取决于原料药自身活性，也与药物进入人体内的形式、途径和作用过程等密切相关。药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。创新药物开发与制剂研究药物开发阶段筛选试验理药化理性性质质基础调研化合物合成临床前研究药药毒理代理试试试验验验申请临床临床试验ⅠⅡⅢ期期期临临临床床床申请生产生产许可﹒销售制剂研究流程原料物处方前研究配伍研究分析方法研究制备预试验稳定性试验确定初步处方工艺研究确定处方放大试验确定剂型决定候选药物信息反馈原料药理化特性原料药稳定性生物药剂学评价制备临床前制剂辅料的选择工艺稳定性临床用制剂的制备工艺参数设备造型配伍禁忌包装设计临床用制剂制备生产工艺规格确定临床用制剂生产制剂化研究工业化研究处方前研究﹍﹍﹍﹍﹍﹍﹍﹍﹍﹍﹍﹍﹍﹍﹍﹍﹍﹍﹍﹍药物制剂设计的过程：处方前工作：包括理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。应先进行试验，获得足够的数据，再进行处方设计。选择合适的剂型：根据药物的理化性质和治疗需要，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型。选择合适的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标。优化处方和制备工艺，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。§2.制剂设计的基础药物制剂设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。药物制剂设计的目标保证药物迅速到达作用部位避免或减少药物在体内转运过程中的破坏降低或消除药物的刺激性与毒副作用保证药物的稳定性一、制剂设计的目的二、制剂设计的基本原则安全性（safety）紫杉醇注射液加入聚氧乙烯蓖麻油(增溶剂)有效性（effectiveness）硝酸甘油舌下给药2-5分钟起效，缓释透皮贴剂24h可控性（controllability）质量可控性：可预知性和重现性重现性：质量稳定性稳定性（stability）稳定性：物理、化学和微生物的稳定性处方本身的配伍稳定性和工艺过程的药物稳定性制剂在贮藏和使用期间的稳定性10天影响因素考察：高温、高湿、强光照射顺应性（compliance）患者或医护人员对药物的接受程度脂质体制剂减少刺激前提重要保证基础治疗指数(Therapeuticindex)定义：是衡量药物安全度的指标。常用半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50）的比值来表示。治疗指数大表示毒性低，疗效高，用药此较安全LD50：medianlethaldose，半数致死量表示在规定时间内，通过指定感染途径，使一定体重或年龄的某种动物半数死亡所需最小细菌数或毒素量。在毒理学中，半数致死量，简称LD50，是描述有毒物质或辐射的毒性的常用指标。ED50：50%effectivedose,半数有效量，在量反应中指能引起50%最大反应强度的药量，在质反应中指引起50%实验对象出现阳性反应时的药量。药物的ED50越小，LD50越大说明药物越安全。治疗窗(TherapeuticWindow)定义：产生治疗效应的药物浓度范围。治疗窗的意义：药物浓度太低不产生治疗效应，浓度太高则产生难以耐受的毒性。在这两个浓度之间限定一个合理治疗区域，该浓度区域常称为“治疗窗”（或称为治疗范围）。一个理想的治疗方案可以定义为维持药物的血浆浓度在治疗窗内。药物的生物活性受药物的理化性质和剂型的影响，吸收程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。药物的有效剂量随剂型和给药途径而变化。不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。药物必须设计成适宜的剂型才能发挥疗效，给药途径与药物性质决定剂型。三、给药途径和剂型的确定剂型溶出释放通过生物膜吸收剂型因素药物本身生理因素给药途径剂型口服溶液剂、糖浆、混悬剂、乳剂、凝胶剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂直肠栓剂、软膏剂、乳膏剂、粉末剂、溶液剂局部软膏剂、乳膏剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、气雾剂、经皮贴剂注射注射剂（溶液型、混悬型、乳剂型）、植入剂、透析溶液呼吸道气雾剂（溶液型、混悬型、乳剂型、粉末型）、吸入剂、喷雾剂黏膜溶液剂、吸入剂鼻腔溶液剂、喷剂眼部溶液剂、眼膏剂、乳膏剂耳部溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂适合不同给药途径的剂型制剂的给药途径疾病的种类和特点不同的给药途径不同的用药部位对吸收快慢要求的不同（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定对制剂有不同的要求崩解分散溶解消化道肝脏胶囊剂颗粒剂散剂溶液剂血液肾脏尿中排泄组织经皮代谢作用部分片剂肌注皮下注射栓剂口腔片舌下片吸入剂静注粪中排泄各种剂型中药物的体内转运过程起效时间剂型几秒静脉注射几分钟肌内注射、皮下注射、口腔速溶片剂、喷雾剂、气雾剂几分钟到几小时短效注射剂、溶液剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、缓控释片剂几小时肠溶包衣制剂几天到几周贮库作用长效注射剂、植入剂不确定局部应用制剂不同剂型的起效时间口服给药通过口腔摄入药物，主要在胃肠道内吸收而转运至体循环。口服给药是最自然、最简单、最方便、最安全的给药方式；药物经胃肠道黏膜和上皮细胞吸收缺点：起效慢，吸收没有规律性，药物易被胃肠道中的分泌物或酶破坏设计要求在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证；避免胃肠道的刺激作用；药物在胃肠道的吸收是口服制剂的最大问题，克服首过效应；具有良好的外部特征，如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法；适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。注射给药注射给药途径有皮下、肌内、静脉、血管内、腹腔、颅内注射等。注射给药药物生物利用度高，静脉给药不存在吸收过程；生物利用度100％；剂量准确，起效迅速，可迅速通过体循环将药物运送至全身各处，可用于临床急救；但一般病人无法自行给药；有注射疼痛；注射剂是将药物溶于水或溶剂制成溶液剂、乳剂、混悬剂等。对于溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂或无菌粉末，用时溶解。制剂质量要求高，如静脉注射剂要求无菌、无热原、刺激性小等。生产工艺复杂，成本高；需长期注射给药时，可用缓释微球注射；直肠给药一般有溶液型、栓剂、乳剂，发挥局部作用而不是作用；栓剂以固体形式进入直肠、阴道或尿道，然后迅速融化，释放药物。适用对象：口服在胃肠道被破坏的药物患者失去意识口服吞咽困难药物不经肝脏进入血液，口服在肝中灭活的药物局部(皮肤)给药皮肤给药方便安全，多用于局部给药，局部起效；新型透皮吸收制剂可局部给药全身起效；但皮肤对药物吸收有较强的屏障作用；皮肤用制剂要求制剂与皮肤有良好的亲和性，铺展性、黏着性等，对皮肤无刺激性；不影响皮肤正常功能；局部给药剂型：软膏剂、乳膏剂和糊剂。其它部位：眼、耳、鼻等呼吸道给药药物以气雾剂、喷雾剂或非常细小的固体颗粒给药；肺部有很大的表面积(肺泡表面积100m2)和丰富的毛细血管；肺部给药速度快，几乎和静脉注射相媲美。肺部吸收部位是肺泡粒径在0.5-1μM的粒子能够到达肺泡粒径小于0.5-1μM的粒子被呼出粒径大于0.5-1μM的粒子沉降在较大的支气管此种给药方式非常适合生物技术药物：多肽、蛋白质(二)药物的理化性质及给药途径和剂型的确定药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。把握药物的理化性质在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，特别是对一些难溶性药物和稳定性较差的药物，即重点研究药物的溶解度和稳定性。找出制剂研发的关键点选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺其他因素包括成本、知识产权和节能环保。通过制剂建立或加强产品知识产权保护已知化合物的新剂型或晶型发明新辅料和新工艺基于制剂专利技术开发药物的新制剂产品也是国内外研究的重点和热点。绿色辅料和环保工艺：禁止使用氟利昂作为气雾剂的抛射剂。三、影响制剂设计的其他因素QbD是质量源于设计（QualitybyDesign）的简称。药品质量问题涉及药品的研发、生产、审评和监管等，也可以粗略地分成操作和技术两个层面。传统上讲，前者是药品生产和监管主要关心的内容，后者是药品研发和审评的核心内容之一。该理念将上述操作层面和技术层面的问题有机地融合为一体，整体地纳入了集药品研发、生产科学（ManufacturingScience）和监管科学（RegulatoryScience）为一体的科学范畴，为从根本上提高药品质量提供了科学基础，也为药品监管提供了新的理念和手段。QbD强调通过设计来提高产品的质量。即药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。四、质量源于设计QbD模式思路：确认目标(一个具体药物或制剂及其相关的物理、化学、生物学指标)，收集目标相关信息(理论、文献及试验信息)确定生产方案设计，确定关键影响因素(CQAs),逐步建立设计空间。最终完成设计并完善整体战略方案，并在整个生命周期中进行有效管理。QbD理念下的药品制剂设计新方法：目标产品特征:分析临床用药需要，不同途径、不同剂型目标产品质量特征TPQP：确立关键质量指标及其影响因素，选择处方和工艺参数的范围(设计空间)在线检测技术应用，保证质量管理四、质量源于设计§3.药物制剂处方前研究处方前研究：在药物制剂的研究阶段，首先应对候选药物的物理性质、化学性质、生物学性质等一系列基本性质进行研究。主要目的：为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供依据。处方设计前工作包括从文献资料或通过实验研究得到所需的科学情报资料，测定药物一系列物理、化学性质，如药物的物理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、油水分配系数、物理化学稳定等。处方设计前工作的内容取决于药物的种类、性质和欲制备的剂型。处方前设计的基本程序确定及修改处方设计及工艺设计方案化学结构光谱及色谱特征晶型光学异构体溶解性解离性质稳定性分配性质吸收性质动物药动学粉体学性质辅料相互作用全新药物已知药物资料调研——分析方法选择——针对剂型及制剂的特别项目研究处方设计前工作流程图处方前工作主要任务：①获取新药的相关理化常数；②测定药物动力学参数；③测定与处方有关的物理性质；④测定新药与普通辅料间的相互作；（一）光盘检索IPA光盘检索：国际药学文摘(InternationalPharmaceuticalAbstracts,IPA)是由美国医院药剂师学会(ASHP)在1970年推出的药学专业核心期刊，收录世界750多种杂志的文献，其特点是在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。中国生物医学文献光盘数据库(CBMdisc)是中国医学科学院信息研究所研制的综合性医学医学文献数据库,1983年,900多种中国期刊。一、文献检索（二）网络信息检索Rxlist-theInternetDrugIndex：它收录了美国4000多种新上市或即将上市的药物、产品。该药物数据库包括药物商品名称、普通名称和类目等信息。()VirtualLibraryPharmay(虚拟药学图书馆）：①DrugDB(药物数据库):在开发过程中不断加入新的和正在研制中的药物，以每月2~3次的速度更新。②Journals:VirtualLibrary提供近50各药学电子期刊。()二、分析方法的研究一般处方前工作的第一步是建立一个简单、灵敏、专属性强的分析方法，以便使以后所有测定都可定量化。常用方法有UV光谱法、荧光分析法、高效液相法(HPLC)和薄层色谱法(TLC)等。处方前工作中的药物理化性质的测定主要内容：溶解度、pKa、分配系数