药剂学第十九章 药物的新剂型(第4节透皮治疗系统)

第十九章药物的新剂型第四节透皮治疗系统（TTS）2020/2/15药剂学2一、概述•透皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystems,TDDS)又称透皮治疗系统(Transdermeltherapeaticsystems,TTS)，是指药物从特殊设计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入全身血液系统的控释给药剂型。目前市售的透皮给药系统就其控释机理而言有两种类型：其一是给药装置控制药物释放到皮肤的速度，其二是皮肤控制吸收速度。2020/2/15药剂学3优点：•①使血药水平较长时间保持在有效浓度范围内；②避免药物在胃肠道及肝的首过效应；③改善病人的顺应性，不必频繁给药；④提高安全性，如有副作用，容易将贴剂移去，减少了口服或注射给药不能终止的危险性。TDS系统在应用上也具有一定的局限性：①不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；②由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用；③要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。2020/2/15药剂学4贴剂的主要结构与分类•1.液态填装及密封袋多层结构（liquidform-fillandsealsystem）•2.有限速膜的固体多层结构•3.以压敏胶为贮库的整体单层结构（monolithicsystem,drug-inadhesivesystem）•4.骨架扩散型2020/2/15药剂学5经皮给药系统的四种类型a液态、填充及密封多层结构;b有限速膜的固态多层系统;c固态整体单层结构;d外周胶粘层多层结构2020/2/15药剂学6二、经皮传递制剂常用材料•（一）压敏胶（PressureSensitiveAdhesive,PSA）•（二）骨架、贮库和其它构件材料•（三）渗透促进剂2020/2/15药剂学7（一）压敏胶（PressureSensitiveAdhesive,PSA）•压敏胶（PSA）是压敏性胶粘剂的简称。压敏胶的粘接兼有液体和固体两种性质，是一种粘弹体。粘附的本质是分子间借助于范德华力的一种吸引力。2020/2/15药剂学81.硅酮压敏胶•（SiliconePSA）硅酮压敏胶为无结晶固体，无熔点，有耐寒、耐热性（在-73℃~250℃间稳定）及耐化学性，电绝缘性优良，具有良好的柔性，软化点接近皮肤温度，贴于皮肤后变软并粘贴于皮肤，经30分钟后具有足够粘附力。在其网状结构中有可供分子扩散的“自由体积”，故对水蒸气、气体及药物有良好的通透性。2020/2/15药剂学92.丙烯酸酯压敏胶•（AcrylicPAS）丙烯酸酯压敏胶具有良好的耐候性、耐热性、耐光性，性质稳定，无色透明，无公害。2020/2/15药剂学103.聚异丁烯压敏胶•（PolyisobutylenePSA）聚异丁烯为具有粘性的一类人工合成橡胶。本品非常稳定，耐候性、耐热性及抗老化性良好。2020/2/15药剂学11（二）骨架、贮库和其它构件材料•骨架材料、贮库或装置组件的材料在透皮给药系统中是必不可少的材料，目前用作透皮装置组件的聚合物有聚乙烯、聚酯、多孔聚丙烯，乙烯/醋酸乙烯共聚物，硅橡胶，医用醋酸纤维素超微孔膜，聚氨酯（chronofilm）等等，2020/2/15药剂学12药物制造厂名商品名构成类型背衬层材料贮库或骨架材料控释膜材料胶粘剂防粘层包装硝酸甘油Alza/Ciba-GeigyTransderm-Nitro贮库型药袋封闭肉色的铝塑复合膜硝酸甘油的硅油混悬液乙烯/醋酸乙烯共聚物硅橡胶氟碳聚酯薄膜铝箔硝酸甘油KeyNitro-DurI整体型铝箔-纸复合膜聚维酮-聚乙烯醇铝箔及纸复合物纸东莨菪碱Alza/Ciba-GeigyTransderm-Scop贮库肉色铝-聚酯复合膜液体石蜡及聚异丁烯骨架矿物油浸润的多孔聚丙烯聚异丁烯压敏胶铝箔可乐定Alza/BochringerCatapres-TTS贮库肉色聚酯液体石蜡-微粉硅胶-聚异丁烯聚异丁烯压敏胶聚酯薄膜铝箔雌二醇Alza/Ciba-GeigyEstraderm贮库透明的聚酯聚乙烯复合膜乙醇乙烯/醋酸乙烯共聚物聚异丁烯压敏胶铝箔睾酮AlzaTestoderm整体聚酯乙烯/醋酸乙烯共聚物乙烯/醋酸乙烯共聚物丙烯酸酯铝箔市售的透皮吸收制剂和构件材料2020/2/15药剂学13（三）渗透促进剂•渗透促进剂（enhancer）是指能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任何活性细胞的化学物质，理想的渗透促进剂应无药理活性、无毒、无刺激性、无致敏性，与药物、基质和皮肤有良好的相容性，无嗅无味。2020/2/15药剂学14类型举例作用机制亚砜类二甲基亚砜，癸基甲基亚砜角质层细胞内蛋白质变性；破坏角质层细胞间脂质的有序排列；脱去角质层脂质和脂蛋白吡咯酮类2-吡咯酮，5-甲基-2-吡咯酮低浓度分配进入角蛋白，高浓度影响角质层脂质流动性并促进药物在角质层的分配；增加角质层的水含量月桂氮艹卓酮月桂氮艹卓酮渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列的有序性；脱去细胞间脂质形成孔道；增加角质层含水量；降低角质层脂质的相转变温度脂肪酸及其酯油酸，肉豆蔻酸异丙酯，癸二酸二乙酯渗入角质层脂质，影响其有序排列；降低角质层脂质双分子层的相转变温度；引起角质层脂质固-液相分离和晶型转变；增加药物在角质层的分配表面活性剂月桂醇硫酸钠，泊洛沙姆使角质层脂质排列无序化；乳化皮肤表面脂质，改善药物在角质层分配醇类乙醇，异丙醇，正十二醇作为溶剂增加药物在角质层的溶解度；脱去角质层脂质；渗入角质层脂质，影响其排列的有序性多元醇类丙二醇，丙三醇使角蛋白溶剂化，占据蛋白质的氢键结合部位，减少药物-组织间结合；增加并用的其他渗透促进剂在角质层的分配萜烯类桉树脑，d-苎烯促进药物在角质层的扩散；破坏角质层细胞间脂质屏障；提高组织电导率，打开角质层极性孔道；增加药物从基质向角质层的分配胺类尿素促进角质层水化，在角质层形成亲水性孔道；破坏角质层脂质结构酰胺类二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺低浓度时分配进入角蛋白区，高浓度时影响角质层脂质的流动性环糊精类环糊精，2-羟丙基-环糊精将药物形成包合物，提高溶解度，并可把药物分子传递到皮肤表面磷脂类卵磷脂，豆磷脂，磷脂酰甘油，磷脂酰乙醇胺促进药物从基质中释放，增加药物在皮肤中的扩散；作用于角质层细胞膜脂质，改善其渗透性渗透促进剂一览表2020/2/15药剂学15三、TDS制剂的设计和制备•（一）处方前研究及一些重要考虑•1.总剂量•2.表面积•3.浓度•4.用药时间2020/2/15药剂学16（二）贴剂的生产工艺2020/2/15药剂学17四、经皮吸收的影响因素•（一）药物的固有性质•（二）辅料和材料的组成和性质•（三）皮肤的结构和生理特性2020/2/15药剂学18（一）药物的固有性质•用于透皮吸收的药物，要具有特殊的物理化学性质，包括水和类脂中的溶解度（应大于1mg/ml），分子量小于400，熔点低于93℃，饱和水溶液中的pH在5～9之间，较高的油水分配系数，使其有利于药物离开基质而进入皮肤，理想药物的辛醇/水的分配系数的对数值（logP辛醇/水）在1～4之间。此外，药物剂量不宜过大，一般每日剂量多于10mg，要达到透过治疗量也是很困难的，最理想的每日剂量以不超过5mg为好。2020/2/15药剂学19（二）辅料和材料的组成和性质•基质对药物透皮吸收有一定的影响，凡容易贴敷在皮肤的表面，使制剂与皮肤紧密接触，容易与皮肤相容者都能增加药物的透皮吸收，但相对药物的理化性质来说，基质的影响是比较微小的，一般而言，油脂性基质是水蒸发的屏障，可增加皮肤的水化作用，从而有利于经皮吸收。2020/2/15药剂学20（三）皮肤的结构和生理特性•1.皮肤的结构和扩散途径皮肤结构模式图角质层砖泥结构示意2020/2/15药剂学212.皮肤的水化•角质层水化能增加物质进入皮肤的透过率，这可能是由于表皮组织软化，孔穴直径增大而导致“海绵”现象，从而有利于药物通过。若以水性物质为基质再加以绷带包封，则有利于角质层的水化作用，可以增加药物的经皮渗透率。2020/2/15药剂学22五、经皮渗透性的实验方法•（一）体外渗透性实验薄膜•1、聚合物薄膜•2、动物皮肤•（二）体外通透性及渗透性实验•（三）透皮吸收贴剂生物利用度的测定2020/2/15药剂学23六、透皮吸收制剂的质量控制•（一）透皮贴剂释放度测定法•（二）其它一些质量控制