长效CCB药理学解析

1长效CCB的药理学解析主要内容长效CCB的演化光学异构体仿制药与原研药的差异药物相互作用钙拮抗剂的演化发展类别第一代第二代新活性成分和/或新活性成分新剂型二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平贝尼地平氨氯地平(动脉心脏)尼卡地平SR/GITS依拉地平拉西地平非洛地平ER美尼地平尼卡地平SR尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平硫氮卓酮类地尔硫卓地尔硫卓SR(动脉=心脏)苯烷基胺维拉帕米维拉帕米SR(动脉心脏)加洛帕米缩略语:ER=缓释;GITS=胃肠道治疗系统;SR=持续释放第三代(特异性)Zanchetti,1997络活喜同时作用于L、N、P/Q-型Ca2+通道络活喜同时阻断L、N、P/Q-型Ca2+通道硝苯地平、非洛地平仅阻断L型Ca2+通道JPET1999;291:464–473硝苯地平络活喜非洛地平N-型Ca2+通道的分布Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)798–802•大量分布于交感神经末梢•在调控交感神经活性中发挥重要作用•N-型Ca2+通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放N-型Ca2+通道：同时分布于出/入球小动脉阻断N-型Ca2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球压L-型Ca2+通道：仅分布于入球小动脉阻断L-型Ca2+通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球压KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.氨氯地平同时作用于L,N,-型通道硝苯地平仅作用于L-型通道出入球小动脉Ca2+通道亚型的分布&CCB作用的通道亚型二氢吡啶类长效CCBs的差异药代动力学：延长吸收过程（清除快、变异大、不完全释放)降低代谢速率（清除慢、t1/2长)减慢分布转运（广泛的组织分布,Vd大)药效动力学：血药浓度升高-显效时间(起效速度)血药浓度降低-效应滞留(维持时间)钙通道亚型选择性(非L通道阻断)缓释制剂可溶性外膜不溶性外膜可崩解的基质不可崩解的基质普通制剂普通片的崩解、溶出示意图•崩解时限：≤15分钟•主要吸收部位：小肠上段完整的药片迅速崩解分散溶出缓释片释放示意图常用技术：膜控释、骨架控释(不能掰开)主要吸收部位：小肠下段、结肠缓慢释放，持续20小时以上药物的胃肠道治疗系统(GITS)半透膜活性药物核心激光释放微孔多聚物推动层吸水膨胀的推动层释放前释放时药代动力学特性血药浓度达峰时间(小时)血浆半衰期(小时)生物利用度(%)苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43-缓释片2(7)34-43-控释片6234-43非洛地平缓释片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990普通片剂与缓释制剂的在体内滞留时间的限速因素普通片吸收体内消除药效衰减、消失快缓释片吸收体内消除药效衰减、消失快缓释片在胃肠道的转运AbrahamssonB,etal.InternationalJournalofPharmaceutics.1996;140:229-35.胃排空：3–5小时小肠传输：3小时结肠传输：8-14小时总计传输：14–22小时漏服对氨氯地平和非洛地平缓释片血药浓度的影响参考文献：BainbridgeADetal,1993.1412108642004812162024漏服283236404448时间（小时）４3.532.521.510.50苯磺酸氨氯地平非洛地平缓释片苯磺酸氨氯地平血药浓度(ng/ml)非洛地平缓释片血药浓度(ng/ml)络活喜漏服后T/P比值仍大于50%MeredithPAJ,1993.0%20%40%60%80%SBPDBP55%53%68%67%0-24h24-48hT/P比值缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响：个体差异增大理想药物缓释剂与食物同服副作用增加血压控制作用减弱血药浓度食物胃肠道动力PH值患者依从性缓释剂的药代动力学易受胃肠道环境的影响影响缓释剂药代动力学的可能因素参考文献：ChienYW.1989;ArnoldRJG,KanieckiDJ.1993;RobinsonDH,MaugerJw.1991光学异构体问题反应停事件反应停于1953年首先由西德一家制药公司合成，1956年进入临床并在市场试销。该药物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制早孕期间的孕吐反应，有很好的止吐作用，对孕妇无明显毒副作用，相继在51个国家获准销售。从1956年反应停进入市场至1962年撤药，全世界30多个国家和地区(包括我国台湾省)共报告了“海豹胎”1万余例。只有美国，由于官方采取了谨慎态度，没有引进这种药。沙利度胺（酞胺哌啶酮）R-(＋)S-(－)光学异构体问题Chirality手性在自然界中广泛存在氨基酸自然界中为L型核苷酸中的糖自然界中为D型异构体药物:优势对映体药物作用的靶点对配体(药物)具有立体选择性(stereoselectivity)消旋异构体的两个对映体因其空间结构上的不同，机体的酶和受体常常对其中一个光学异构体有特殊的亲和力与作用。Eutomer=优势对映体Distomer=劣势对映体手性药物不同对映体的生物活性NNHOOOONHNOOOONHHNClClOOHSCO2HHO2CSHNH2NH2HNNHNHHNOHOHHOHO(S)反应停(R)致畸镇静(S)氯胺酮(R)麻醉致幻(S)青霉胺(R)抗关节炎诱突变(S,S)乙胺丁醇(R,R)抗结核致盲天风专利申请日:2000-2-21(ZL0010102701.8)辉瑞专利申请日:1995-3-6(ZL95192238.6)(CD3-CO-CD3,DMSO-d6)(CH3-CO-CH3,DMSO)开发单一异构体药物的5种经典模式其中一个异构体活性更强，另一个异构体可能是：-无活性-活性较弱-对活性的异构体有拮抗作用-有另一种不同的适应证治疗作用-导致不良反应Pfizer未开发L-氨氯地平拆分制备成本高没有优于消旋体的证据29(R+S)-氨氯地平5.0mg等效降压剂量(L)-氨氯地平2.5mg=(R)-氨氯地平对(L)-氨氯地平的降压作用无拮抗R-氨氯地平使犬冠脉微血管释放NOR-氨氯地平可以通过一种新发现的AT相关受体刺激NO释放ModifiedfromMasonRP,MarcheP,HintzeTH.ArteriosclerThrombVascBiol.2003;23:2155.HOEL-NAME(-)(-)氨氯地平二种光学异构体的药效差异JournalofCardiovascularPharmacology.39(2):208-214,2002R-氨氯地平：AT相关受体的优势异构体,降压作用弱(仅为S异构体1/1000)但可促内皮释放NOS-氨氯地平：L-钙通道优势异构体,降压作用强，但无促释NO作用结论:氨氯地平的两种异构体可对同一适应证产生协同治疗作用仿制药与原研药的差别内容摘要原研药与仿制药的研发过程差别辅料配方的差别杂质的差别新药研发临床试验临床前研究向FDA提出研发中新药申请Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期向FDA提出新药申请FDAⅣ期所需时间（年）3.51232.5共12FDA要求的附加的上市后试验试验人群实验室和动物试验20～80例健康志愿者100～300例病患志愿者1000～3000例病患试验者过程审核/批准试验目的评定药物安全性和生物活性确定药物安全性和剂量评估药物有效性，寻找副作用验证药物有效性，监控长期使用的不良反应成功率5000种化合物被评估5种进入临床试验1种被批准8－12亿美元研究费用,12-15年的时间，0.02%的成功率。仿制药研发不管任何途径达到他的标准就行标准：主要活性成分与原研药相同唯一的临床实验生物等效性实验小样本的简单临床试验（通常是男性受试者24名健康志愿者）实验室检测血药浓度等指标必须按相同的速率（80％－125％）释放到血液中相同量的活性成分生物等效性实验单剂量，随机，交叉设计标准条件验证试验独立的药代动力学分析模型统计分析通常基于方差分析与评估两个治疗期的影响AUC(areaundercurve)plamsa/bloodconcentration(ng/ml)2002020.20816243240time(h)keCmax(maximumconcentration)Tmax(timetopeakconcentration)生物等效性试验参数80％－125％差异？？？？？？良好的设计生产出来的药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累详实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。好的药品质量通过检测控制出来的生产过程控制出来的xx实际上，针对著名上市药物的仿制药极少能够实现精确的仿制。尽管两者具有相同的活性成分含量，但一些药理学家认为两者在作用于患者的方式上还存在一些差异。辅料配方的差别辅料配方的不同赋形剂崩解剂稳定剂药物活性成份的吸收和利用对患者的影响有效性辅料改变的影响1968年有篇报道，澳大利亚生产的苯妥英钠片剂，病人服用疗效一直很好。后来有人将辅料CaSO4改为乳糖，其它未变，临床应用相同剂量，结果连续发生严重中毒事件。后来经生物利用度研究发现，这两种片剂虽然剂量相同，但由于辅料改变引起生物利用度较大变化，使血药浓度发生较大变化导致医疗事故。杜国安，王高升，王瑞芳，郭健。浅谈影响药物不良反应的诱发因素，时珍国医国药，2004，6。杂质的差别事实上往往只有原研发厂家根据研发过程中的药理毒理研究结果可能对此加以控制，而仿制药生产厂家则相对欠缺，只是关注主要成分的含量。工艺的不同合成制备工艺分离纯化工艺不同的杂质不同的药理作用安全性杂质的差别苯璜酸氨氯地平：物理化学性质稳定，高溶解性高熔点的结晶盐络活喜发展之路低熔点和非晶体难被提纯和离析难以标准化流程合成化学性质不稳定储存和制备中降解在生理pH值范围低溶解度生物利用度的潜在影响氨氯地平游离碱酒石酸D-&L-Tartrate马来酸Maleate药理学稳定性安全性毒性给药途径给药频率中文名称酸根硫酸Sulphate磷酸Phosphatechiralchiral乳糖D-&L-Lactatev.unstable盐酸HCl/Clunstable氢溴酸HBr/Br葡萄糖Gluconate富马酸Fumarate柠檬酸Citrate醋酸AcetateInitialSelectionofAmlodipineSalts(1983)稳定性药理学安全性毒性给药途径给药频率中文名称Anion低溶解度Anti-inflamm-atoryAcuteonly水杨酸Salicylate马来酸Maleate?alkylmesylates低溶解度Acuteonly丁二酸Tosylate琥珀酸SuccinateHydrate甲磺酸Mesylate盐酸HCl苯磺酸Besylate醋酸AcetateInitialSelectionofAmlodipineSalts(1985-7)v.unstablev.unstablev.unstableHPLC检测马来酸氨氯地平有两个明显的杂质存在.AbsorbanceUK-57,269UK-55,115amlodipine0510152025303540Time(minutes)T1Ref:ARDIMAGE:ARD551.WMFAbsorbanceUK-57,269UK-55,115amlodipine0510152025303540Time(minutes)T1Ref:ARDIMAGE:ARD551.WMFAbsorbanceUK-57,269UK-55,115amlodipine0510152025303540Time(minutes)T1Ref:ARDIMAGE:ARD551.WMF马来酸氨氯地平杂质分析amlodipineUK-55,115(0.4%)UK-57,269(0.8%)unidenti