队列研究在中医药在临床研究方案设计中的应用

队列研究在中医药临床研究方案设计中的应用刘建平北京中医药大学循证医学中心2013-06-29临床研究分类干预性研究：试验性研究观察性研究：队列研究队列研究的基本概念队列研究：是把一群研究对象按是否暴露于某因素(接受某种治疗措施)分成暴露组(治疗组)和非暴露组(对照组)，随访适当长的时间，比较两组之间所研究疾病的发生率或病死率的差异，以研究这个（些）暴露(治疗)因素与疾病(结局)之间的关系。为流行病学观察性研究的经典方法之一。这一概念已被引入疗效评价，此时暴露即为治疗措施，结局即为治疗结果，判断治疗与结局之间的关系（治疗-效果关联）。队列研究(cohortstudy)的同义词前瞻性研究(Prospectivestudy)随访研究(Follow-upstudy)事件研究(Incidencestudy)队列研究(Cohortstudy)纵向研究(Longitudinalstudy)历史性队列研究(Historicalcohortstudy)群组研究(groupstudy)队列研究的优点队列研究属于观察性研究其原理是推断因果关联，最初用于病因及危险因素的研究,调查因果关联也用于研究治疗与结局的关联(因果关联的一种形式)适合于评价复杂性干预措施证据级别仅次于随机对照试验队列研究与RCT的区别RCT干预性研究通常采用随机分组严格的纳入/排除标准适用于简单干预评价结局以替代指标为主样本量较小有伦理学问题队列研究观察性研究按照暴露形成队列纳入/排除标准简化适用于复杂治疗评价终点事件样本量较大无伦理学问题绿茶预防肿瘤RCT与队列研究22项队列研究平均样本量:38258/研究暴露形式：常规饮茶平均随访时间:8.5yr(6-11yr)评价结局:癌症发生率、病死率、复发率•4项RCT•平均样本量181/RCT•干预：茶多酚(胶囊)•平均随访时间：1年•评价结局：8-OHdG、组织病理学指标、高危人群肿瘤发生率队列研究ExposurelevelTime时间暴露水平非小细胞肺癌中医药治疗的队列研究纯中医药疗法(晚期肺癌)：少见中医综合方案+西医化疗/放疗中成药(肿瘤相关)+西医化疗/放疗中成药(非肿瘤相关)+西医治疗纯西医治疗(早期肺癌根治手术)罕见（国际合作）假设：中医药暴露的剂量-效应关系暴露水平队列研究资料分析(同RCT)结局患病结局不患病暴露(中医药)非暴露(不接受中医药)不同暴露水平采用等级资料的统计分析！12队列研究的实施队列的形成：多中心队列(分层)连续病例(研究期间所有符合纳入/排除标准的病例)中医辨证分型(参考依据、动态信息)新诊断病例（基线）复诊病例(既往暴露)纳入/排除标准（简化）中医治疗方案（规范化）随访计划（质量控制）队列研究的类型1.前瞻性队列研究2.回顾性队列研究(历史前瞻性研究)队列研究方案设计建立假说：前期工作基础(经验-病例-对照研究)设计样本量估算随访计划实施资料统计分析报告设计前瞻性地点对象选择(诊断/纳入)基线及暴露资料收集结局随访提高依从性措施队列研究的阶段1.研究问题/假设：中医治疗提高肺癌患者生存时间和生活质量2.选择研究人群：肺癌术后患者(有或无放化疗)、晚期肺癌（不能手术及放化疗）3.测量基线及暴露：长期随访观察4.随访（结局）：生存/死亡、生活质量5.分析和解释：不同暴露水平对生存的影响6.结果外推：验证假说抽样：一个关键问题选择适合的研究人群(制定纳入标准)获得一个具有“代表性”的样本(来源)连续病例：某研究期间所有符合纳入标准的病例（经治的病例）计算入组率（参与率）Studypopulation基线调查：目的判断合格性、金标准诊断、收集治疗前的基础资料问卷或面谈性别、年龄、疾病病史（诊断时间、确诊证据）生活习惯种族既往治疗信息（非新诊病例，用于回顾队列）基线检查身高、血压、体重肿瘤分期、是否手术、是否化疗/放疗其他并发疾病血样其他相关基线特征随访中的注意事项信息采集的即时性和准确性注意采集中医证型治疗信息的采集：-来自患者及家属-来自于医生的信息减少测量、提高依从性结局测量临床结局“硬”指标：生存/死亡带瘤生存无瘤生存临床结局“软”指标：生活质量其他：经济学成本（直接成本）失访率（1、2、3年失访例数/观察例数）问题和缺陷参与率(入组病例/收治病例)选择性偏倚(诊断准确性、连续病例、一致的纳入标准与排除标准)暴露状况的错误分类（基线）定义暴露(专业知识)不可分别的/可分别的暴露状况的变化（随访）不同阶段、不同暴露队列研究的优点分组自然形成（非干预性研究）适合研究综合治疗（暴露）暴露和非暴露组的结局发生率允许复杂性（暴露数据—多个结局）挖掘多种暴露与结局之间的关系暴露状况的无偏性评估新的假设—巢式病例对照研究“黄金般的财富”（信息量大）缺点不适合研究罕发疾病(事件)花费较大而且耗时暴露易产生分类错误易失访易有混杂效应选择性偏倚外推性？西部300家医院非小细胞肺癌和中医药治疗确定病例的纳入标准病理学或细胞学确诊的非小细胞肺癌病人术后(分期或级别)无论有无放化疗(晚期？)年龄在18-75岁根据研究的要求和自然选择治疗计划能够并愿意参加本项研究样本量足够样本量非小细胞肺癌和中医药治疗分层：早期(?)、中期、晚期病例暴露既往暴露只接受适当的中医治疗接受适当的中西医治疗只接受西医治疗新确诊病例只接受适当的中医治疗接受适当的中西医治疗只接受西医治疗非小细胞肺癌和中医药治疗结局生存率：1年、2年、3年生活质量（评估目标及阶段）治疗花费（直接成本、间接成本）效应指标计数资料，常用的效应测量指标为：-危险比率(riskratio,RR),又称为相对危险度(relativerisk,RR)为相对效应指标，即治疗与对照比较何者为优组间比较——2x2表存活死亡合计中医治疗西医治疗合计生存分析(Cox模型)1年生存率=存活病例数/观察病例数2年生存率=3年生存率=RR大小与联系强度RR危险因素与结局的关联强度RR保护因素与结局的关联强度1.0~1.1不相关0.9~1.0不相关1.2~1.4弱0.7~0.8弱1.5~2.9中0.4~0.6中3.0~9.0强0.1~0.3强10~很强0.1很强队列研究的注意事项1.研究对象选择是否存在选择性偏倚？2.资料收集的质量：完整性、准确性、失访率、盲法3.资料可比性：纳入标准掌握是否准确？是否为连续病例资料？中心偏倚4.混杂因素：分层、匹配，多元分析5.资料分析：依据研究目的进行统计学分析6.机遇的作用：事件率发生大小提高队列研究质量的要素选择研究对象：相对稳定、便于随访，医疗记录完整、便于查询，无明显的沾染，结局事件发生率较高(暴露人年数)；治疗组与对照组均在同一观察人群中，反之应当注意两者在性别、年龄、民族、经济水平、医疗水平等方面均具有可比性失访率控制在5-10%队列迁移与转换不可避免重要的是预先定义队列！例如：术后接受系统长期的中医综合方案治疗（正规中医治疗6个月）、术后间断接受中医治疗（非正规中医治疗或中医治疗时间不够）、仅间断非中医师指导下的中成药治疗（弱暴露）起始为西医队列后接受非常规中医治疗起始为西医+中医综合治疗队列解决办法：事后分析（统计专家）