降血糖药的药理作用及研究进展（PDF96页）

北京中医药大学药理系孙建宁教授降血糖药的药理作用及研究进展降血糖药的药理作用及研究进展‡前言‡糖尿病的发病机制‡降血糖药的治疗策略‡常用药物的药理作用及现状‡发展中治疗糖尿病药物‡老年糖尿病用药特点糖尿病（DM）一种发病率较高的代谢紊乱性病，是因胰岛素（以下略作Ins）绝对或相对不足，拮抗Ins作用的因素，特别是胰高血糖素过多而发生的，以血糖升高和出现尿糖为主要表现。DM可分为Ⅰ型（Ins依赖型）、Ⅱ型（非Ins依赖型）、及其它型三类。临床上常按病情分为轻、中、重三度。前言1980年世界发病率0.67%1994年世界发病率2.52%2002年我国患者4000万2025年预测世界患者3亿发病状况胰岛细胞和旁分泌概念（1）同种细胞单元：A细胞（2）异种细胞单元：A、B、D三种细胞生理基础胰岛的主要细胞胰高血糖素ABD胰岛素生长抑素--+-+？细胞类型分泌的激素（缩写）占胰岛细胞总数（%）A胰高血糖素（Ggn）20-25B胰岛素(Ins)60-70D生长抑素(ss)2-8PP胰多肽(pp)5-10胰岛素z来源与化学：胰岛素Insulin胰岛素（Ins）是由两条肽链组成的多肽。A链21个氨基酸残基，B链30个氨基酸残基，由两个二硫键连接起来。•胰岛素分子结构的种属差异*与人Ins有差异A链B链种属A8A9A10B30人苏丝异亮苏猪苏丝异亮丙*兔苏丝异亮丝*马苏甘*异亮丙*牛丙*丝缬*丙*羊丙*甘*缬*丙*•合成和释放胰岛素原分解生成胰岛素、C肽和游离氨基酸赖C肽精精精A链B链ssssss•影响分泌的因素①胰岛内旁分泌系统:SS调节Ggn\Ins②进食和主要营养物质:葡萄糖、必须氨基酸—通过钙离子③植物神经系统和有关药物迷走神经、拟胆碱药（+）应激、拟肾上腺素药（-）④体力活动⑤其它激素¾抑胃多肽（GIP）：肥胖者过多¾生长激素、促皮质素和促甲状腺素：能直接或间接刺激Ins分泌¾甲状腺素：对Ins分泌无即时影响，但切除甲状腺后B细胞对葡萄糖的反应减弱¾糖皮质激素：切除肾上腺后B细胞对葡萄糖反应减弱，药理剂量糖皮质激素短期内加强B细胞对葡萄糖和磺酰脲类的反应，长期用反应下降。¾性激素与避孕药：孕激素使INS反应增强。1年反应减弱.•影响分泌的因素糖尿病的发病机制病因•遗传易感性:人类第六对染色体短臂上的人类白细胞抗原(HLA)-D基因。•病毒感染:直接损伤胰腺B-细胞;作用于免疫系统诱发自身免疫。•身免疫:90%1型DM,血循环中有多种B-细胞免疫性损伤标志物•化学物质：药品、牛奶蛋白（？）1型糖尿病病理生理„Ins生物活性绝对缺乏zＧ进入细胞在胞内糖酵解通路及三羧酸循环减弱；z肝糖输出增多；z脂肪代谢紊乱，血中酮体增多；z蛋白质合成减弱，分解加速，负氮平衡。1型糖尿病„ＩＧＴ葡萄糖耐量受损z空腹血糖或=6.1mmol/L但7.0mmol/Lz口服75克G2h后血糖=7.8mmol/L但11.1mmol/L葡萄糖耐量受损„IGT的危害性•患病率高•为2性糖尿病的潜在人群•伴发大血管病变的危险性•胰岛素抵抗综合征的组成部分葡萄糖耐量受损发病常见，占90%～95%病因遗传、环境、胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷。临床特点起病隐匿口服降血糖有效胰岛素抵抗胰岛素分泌高峰延迟，对G的刺激反应降低。2型糖尿病相关基因的定位(1)特殊型(25岁)MODY1-6：①肝核因子-4a基因突变②葡萄糖激酶基因突变③肝核因子-1a基因突变④胰岛素启动子因子-1a基因突变(2)普通型:D2S125(2号染色体)D12S1349(12号染色体)2型糖尿病z基因缺陷z其他胰腺疾病所致继发性z内分泌疾病所致继发性z药物和化学品所致z感染z妊娠其他特殊类型的DM糖尿病慢性并发症(DCC)•大血管病变•微血管病变•神经病变相关基因•醛糖还原酶基因•血管紧张素转换酶基因糖尿病慢性并发症的致病机制葡萄糖毒性作用z蛋白质的非酶糖化z氧化应激增加,自由基损害z多元醇通路的活性增高zDAG-PKC(二酯酰甘油-蛋白激酶C)信号转导途径的激活z增加细胞内钙浓度z增加细胞凋亡z生长激素与生长介素升高zNO减少而PGH2增多糖尿病慢性并发症的致病机制降血糖药的治疗策略‰饮食疗法‰运动疗法‰糖尿病教育‰自我监测和自我保护‰药物治疗１．抑制糖的吸收２．促进机体对葡萄糖的利用３．抑制糖的异生４．调节脂肪和蛋白质代谢５．促进胰岛素的分泌６．增加机体对胰岛素的敏感性药物治疗‰胰岛素(insulin,Ins)‰口服降血糖药磺酰脲类‰口服降血糖药双胍类常用药物的药理作用及现状胰岛素(insulin,Ins)Ins的药理作用1.对糖代谢的作用：加速糖酵解促进糖原合成去路增多抑制糖原分解来路减少抑制糖异生Ins促进葡萄糖磷酸化氧化C外C内GG6-P-G6-P-果糖三磷酸甘油醛磷酸果糖激酶1,6-PP-果糖磷酸二羟丙酮丙酮酸乳酸乙酰辅酶A三羧酸循环已糖激酶葡萄糖激酶Ins无氧有氧胰岛素(insulin,Ins)2.对脂肪代谢的作用促进脂肪合成，抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体生成3.对蛋白质代谢的作用促进核酸蛋白质的合成胰岛素(insulin,Ins)作用机理1.促进细胞膜对代谢有关物质的转运2.合成大分子物质，改变某些酶的活性3.作用于膜受体，改变膜功能和膜上酶的活性4.产生某些介体进入细胞内起作用胰岛素(insulin,Ins)作用机制1.Ins-R磷酸化[β-S-S-α]-S-S-[α-S-S-β]Ins……Ins-R→⊕酪氨酸激酶……酪氨酸磷酸化⊕丝氨酸激酶……丝氨酸2.诱导生成多肽类第二信使（介体）Ins……Ins-R→⊕蛋白酶……裂解膜糖蛋白A.碱性肽（-）CAMP-PK活性…（+）磷酸蛋白磷酸酶去磷酸化B.酸性肽促进磷酸化胰岛素(insulin,Ins)Ins适应症1.糖尿病2.糖尿病酮症酸中毒3.高渗性非酮症性糖尿病昏迷4.细胞内缺钾胰岛素(insulin,Ins)不良反应1.过敏反应2.脂肪萎缩3.血糖过低4.胰岛素抵抗性（耐受性）（1）急性型：并发感染、创伤、手术、情绪激动等所致应激状态时血中拮抗Ins作用之物质增多；酮症酸中毒时血中大量游离脂肪酸和酮体妨碍葡萄糖的摄取和利用；pH降低能减少Ins与受体结合。胰岛素(insulin,Ins)不良反应（2）慢性型a.受体前水平的IR（InsulinResistance）①主要因Ins抗体与Ins结合后妨碍Ins向靶部位转运所致②生长激素、糖皮质激素、肾上腺素等抵抗Ins作用的激素分泌过多③少数病人Ins之降解加速④少数人自身的Ins氨基酸组成异常胰岛素抵抗综合症Ins基因突变：引起Ins一级结构改变引起Ins生物活性降低目前已发现5种（根据发现地名命名）：•芝加哥Ins（phe→LeuB52）•洛杉矶Ins(phe→LeuB24)•哥山Ins（Val→LeuA3）•普多维登斯Ins原（His→AspB10)•东京Ins原(Arg→His65)表现：空腹血糖正常；仅其血清中提取Ins活性对外源性Ins反应正常；体内无抗体不良反应不良反应（2）慢性型b.Ins-R水平的抵抗发现30种以上IRG（胰岛素受体基因）点状突变、片状缺失①受体的生物合成率下降致数目减少②受体向细胞膜插入过程异常③Ins与受体的亲和力④酪氨酸激酶活性⑤受体的降解加速⑥受体再利用障碍不良反应（2）慢性型c.受体后失常①靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常②某些酶系统失常③微量元素含量异常不良反应（2）慢性型c.受体后失常①Ins对G的转运需要Ins依赖性葡萄糖运载体(Glut)Glut具有组织特异性，已发现5种Glut编码的基因：Glut1(红细胞)Glut2(肝、胰岛β细胞)Glut3(大脑)基因突变可导致IRGlut4(肌内、脂肪)Glut5(小肠)不良反应②G激酶特异性地在肝脏和胰岛β细胞中表达如结构和功能改变，影响肝脏和β细胞对糖的摄取和代谢。肝IR和β细胞对循环G刺激失敏感Ins分泌障碍不良反应（2）慢性型d.肥胖：①Ins数目②InsR酪氨酸激酶的异常③第二信使异常④G-载体异常可降低肌内细胞Glut4的mRNA共同表达TNF-α：减少Ins数目（高浓度）抑制InsR及其信息传递下游物质InsR底物-1的磷酸化影响信息传递不良反应（2）慢性型e.高Ins血症高血压①Ins促进肾小管Na的重吸收②Ins促进去甲肾上腺素释放③Ins促使动脉血管壁增厚，管腔变窄④Ins可降低Na+/K+-ATP酶及Ca2+-ATPase活性，增强Na+-H+泵的活性，使细胞内Na+及pH⑤IngⅡ与内皮素与IR相互影响微量元素z锌：0.003%(1.4-2.3g)—是200种金属酶和其他细胞组成的固定成分—合成DNA、RNA、蛋白所必需—是胰岛素分子晶体构象的稳定成分，合成和分泌Ins起重要作用。z铜：人体内80-150mg，DM血铜z锰：12-20mg，代谢障碍不耐受z铬：三价铬参与葡萄糖耐量因子（GTF）的组成z镁胰岛素(insulin,Ins)药物相互作用•作用噻嗪类及速尿、吩噻嗪类及氯苯甲噻嗪等抑制内源性Ins的分泌，肾上腺皮质激素、肾上腺素、β-受体激动剂等也能减弱Ins的作用•作用乙醇、心得安等、保泰松加强Ins的作用胰岛素(insulin,Ins)机制①胰β-细胞膜上存在R，与之相偶联ATP敏感性钾通道（IK（ATP））Ins-R—阻K外流膜去极化电压依赖性钙通道开放Ca2+内流Ins释放口服降血糖药磺酰脲类机制②内源性Ins保护③促进糖利用④抑制糖异生口服降血糖药磺酰脲类磺酰脲类的化学结构化学结构R1核R2CH3---SO2NHCONH-(CH2)3-CH3CL---SO2NHCONH-(CH2)3-CH3CL--CONH-CH2--SO2NHCONH-OCH2CH2--CONH-(CH2)2--SO2NHCONH-CH3--SO2NHCONH--N制剂名甲磺丁脲氯磺丙脲优降糖吡磺环己脲NGliclazideN(甲磺吡脲)第二代磺酰脲类药物•格列本脲(glyburide)•格列吡嗪(glipizide)•格列波脲(glibornuride)•格列喹酮(gliquidone)•格列齐特(gliclazide)协同作用•和血浆蛋白结合率高(+)水杨酸类、磺胺类、表霉素、丙磺舒、保泰松、消炎痛、双香豆素类、甲氨蝶呤等•心得安阻断β受体(+)•抑制有关酶(氯霉素、保泰松）（+）•从肾小管排泌（+）•乙醇抑制糖异生，本类药抑制乙醛脱氢酶，不耐酒精现象•大剂量阿司匹林刺激肌肉摄取和利用葡萄糖（+）拮抗作用胰高血糖素、糖皮质激素、噻嗪类及速尿、口服避孕药、大剂量甲状腺素和烟酸等均可拮抗磺酰脲类的作用药理作用1.降血糖作用（正常人，胰岛功能尚存）2.对水排泄的影响3.对凝血功能的影响(第二代）血小板粘附力减弱、血小板数减少、刺激纤溶酶原的合成，降低微血管对血管活性胺类的敏感性。不良反应1.副作用发生率①胃肠不适②皮肤过敏③嗜睡④稀释性低钠血症⑤甲状腺功能低下2.低血糖反应作用和作用机理z促进脂肪组织摄取葡萄糖z增加肌肉组织内糖的无氧酵解，但有氧氧化并不增加z妨碍葡萄糖等在肠的吸收z也有人认为双胍类抑制胰高血糖素释放z作用于肝细胞线粒体，抑制肝糖产生z增加骨骼肌、脂肪内Ins，调节血糖利用z增强蛋白激酶活性→一磷酸腺苷活化→肌糖原浓度增加口服降血糖药双胍类‰ATP敏感性钾通道阻滞剂‰改善胰岛素敏感性的药物‰胰岛素类药物（速效）‰胰岛素类药物（长效）‰口服胰岛素‰Ins降解抑制剂‰β3-R激动剂‰生长抑素‰胰高血糖素拮抗剂发展中治疗糖尿病药物•代表药物瑞格列奈(repaglinide),纳格列定(nateglidine)•机理与胰岛β细胞膜特异性R结合膜上ATP敏感性K+通道关闭细胞外Ca2+内流促使储存的胰岛素分泌•降糖作用评价—缺少葡萄糖环境不分泌Ins—降糖效价高—作用快—老年人用药安全ATP敏感性钾通道阻滞剂代表药物罗格列酮(rosiglitazone),吡格列酮(pioglitazone)机理激活过氧化物酶增殖活化受体（PPARr)调节某些特定基因的转录甘油三酯