非临床用微生物药物

非临床用微生物药物第一节聚醚类抗生素第二节非典型大环内酯类抗生素第三节其他类别的非临床用微生物药物第一节聚醚类抗生素•所谓聚醚类抗生素，即是指分子中含有众多环状醚键的化合物。这类抗生素在结构上的共同特征是:在分子的一端带有一个游离的羧基、C-甲基、C-乙基一系列的含氧官能团(包括醚基、羧基、羟基和羰基),以及存在有半缩醛和螺缩酮。这类抗生素的最大特点是具有抑制球虫的活性,它们对家禽的球虫显示选择毒性,且很少为宿主的消化道所吸收。这类抗生素的作用是作为离子载体干涉细胞膜离子的转运。第一节聚醚类抗生素•细胞为了正常的生长和繁殖,就必须通过细胞质膜将各种物质摄入胞内或将无用的物质排至胞外。对各种特异地透过细胞膜的物质,要以存在于膜上的载体作媒介进行转运。已知其中包括Na+-K+-ATP酶、结合蛋白系统、磷酸转移酶系统等。聚醚类抗生素如盐霉素、莫能菌素以及具有酯肽结构的撷氨霉素等的作用机制为充当K+类离子的载体。如撷氨霉素和K+等一价阳离子生成脂溶性的复合物,它与K+形成的复合物的稳定性要比与Na+的复合物的大一万倍。撷氨霉素如同膜上的载体,与K+离子形成的复合物透过细胞质膜后被解离。OOOOHCH3CH3HOOHHH3CCH3HCH3HOHOH3CCH3H3COHCOOHH3COOOOHCH3CH3HOCH3HOCH3HOHOCH3OHHH3COHH3COCOONH4OCH3H3COCH3OCH3OCH3HCH3HOH3CCOOHOOOHCH3OHCH3CH3CH3CH3HOHHHH3CHHCH3盐霉素莫能菌素马杜拉霉素沙里拉霉素OOHCH3HH3CHCH3CH3OHHOOCCH3CH3OOOCH3OOHCH3HCH3OHCH3饲料（碳水化合物）单糖丙酮酸盐ab丙酸乙酸丁酸瘤胃中碳水化合物的发酵降解途径聚醚抗生素对某些离子的选样结合特性抗生素名称离子选择性对一价离子的选择性对二价离子的选择性盐霉素K+Rb+Na+Ca+Li+莫能菌素Na+K+Rb+Li+Cs+尼日利亚霉素K+Rb+Na+Cs+Li+LasalocidACs+Rb+，K+Na+Li+Ba2+Ca2+Mg2+LysocellinRb+K+Na+NH4+Ba2+Mg2+Ca2+A-23817Li+Na+K+Ca2+Mg2+Ba2+抗生素6016NH4+，K+Rb+，Na+Li+Mg2+Ca2+Ba2+南昌霉素A的化学结构第二节非典型大环内酯类抗生素非典型大环内酯类抗虫抗生素是一族亲水化合物，具有广谱抗线虫类及节肢动物活性。就结构而言，与传统的大环内酯类抗生素相似，但由于没有抗微生物的特性，因此将其称之为非典型的大环内酯类（atypicalmacrocycliclactones，AMLs）抗虫抗生素。主要的杀虫试剂的类别杀虫剂分类示例抗生素类杀虫剂大环内酯类杀虫剂Avemectin类Milbemycin类Allosamidin；ThuringiensinSprinsadAbamectin；DoramectinMilbemectin；Moxidectin无机物类杀虫剂含砷类杀虫剂氨基甲酸盐类杀虫剂氟类杀虫剂copperoleate等6种Calciumarsenale等5类苯并呋喃氨甲基甲酸盐等4类氟化钠等5种有机物类杀虫试剂昆虫生长抑制剂nicotinoid类杀虫剂有机氯类杀虫剂有机磷杀虫剂二硝基酚类杀虫剂甲脒类杀虫剂几丁质合成抑制剂等8大类nitroguanidineinsecticides等3类bomo-DDT等11种organophosphateinsecticides等7大类dinex等4种丙烯腈；二溴化物等12种非典型大环内酯类抗生素•目前，在美国有六种大环内酯类抗虫生物药物在市场上出售：Ivermectin、Eprinnomectin、Moxidectin、Selamectin、Doramectin和Milbemycin。这些药物都是Avermectin家族成员，其或是直接来源于微生物代谢产物，或是经过化学修饰的结构类似物，市场前景被非常看好，以至有些生产商已经终止了部分化学合成驱虫药物的生产。二、非典型大环内酯类抗虫抗生素的来源和结构特征这类抗虫抗生素较细一点来分可分成为阿维菌素类（avermectins）和milbemycins类抗虫抗生素，就结构而言，milbemycins其实就是在C13处不存在糖结构，因此，也称之为无糖型阿维菌素类。名称（商品名）来源（生产商）结构特征Avermectins由Streptomycesavermitilis产生。日本北里大学和北里研究所以及Merck公司为主的研究小组分别对它进行了深入的研究。野生型产生菌产生8个结构类似物，其中4个含量较高的为A1a、A2a、B1a、B2a，4个含量较低的为A1b、A2b、B1b、B2b。另外在发酵过程中还产生微量的寡霉素。化学结构见图23－4。Abamectin（Agri-Mek；Avid；Zephyr）为从Avermectin发酵液中分离B1a（不低于80%）和B1b（不高于20%）的混合物。(Novartis)化学结构见图23－4。OCH3OOOOCH3OHOHCH3HHHOH3COH3COCH3OOH3CHOOCH3ComponentB1aR=CH2CH3ComponentB1bHHHR=CH3CH3HRIvermectin（Cardomec；Cardotek-30；Eqvalan；Heartgard30；Ivomec；Mectizan；Stromectol；Zimecterin）为Abamectin的半合成衍生物：其中22,23-dihydroavermectinB1a大于80%；22,23-dihydroavermectinB1b小于20%。（MerckandCo.）OOOOOOOOCH3CH3OCH3HNH3COCH3H3CCH3OHHOHCH3HHH3CComponentB1aHHR=CH2CH3ComponentB1bRHOH3CR=CH3Emanectin（Affirm；Proclaim)为Avermectins的半合成衍生物：其中含有(9：1)的4primeprime-epi-(methylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1a和4primeprime-epi-(methylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1b。(Novartis)OOOOOOOOCH3CH3OCH3HNH3CHOCH3H3CHH3CCH3OHHOHCH3HHHRHOH3COcomponentB1a,R=C2H5componentB1b,R=CH3Eprinomectin（Eprinex）为Avermectins的半合成衍生物：其中(4primeprimeR)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1a不低于90%，(4primeprimeR)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1b不高于10%。(MerckandCo.)OH3COOHOOH3CH3COOOOCH3OH3COYXCH3R2OCH3R1OH1754222325CH3Doramectin（Dectomax）利用Avermectins产生菌的阻断突变株，在其发酵培养过程中添加环己酸，进行定向生物合成得到。为25-cyclohexylavermectinB1。(Pfizer)R2=环己烷OHOOOOOOOCH3OCH3H3CH3CCH3OHHCH3HHHNHOSelamectin（Revolution）为半合成产品：5-oxoimino-25-cyclohexylavermectinB1monosaccharide(Pfizer)Mibemycins由Streptomyceshygroscopicussubsp.aureolacrimosus直接产生。或者由其突变株及StreptomycesspE225产生。野生型菌株可产生a1～a10和b1～b3等多个同系物。如图23－5所示突变株可产生D、E、F、G、H、J、K等StreptomycesspE225在不同条件下可产生另外14种新的结构类似物。OOOORCH3H3CCH3HHOCH3OHOHHHMilbemycinA3R=CH3MilbemycinA4R=CH2CH3Milbemectin（Koromite、Milbeknock)由Streptomyceshygroscopicussubsp.aureolacrimosusSANK60576直接发酵产生，为milbemycinA3和A4的3：7组分的混合物。(Sankyo)OOOOCH3OHOCH31256812131719222324NOHH3CHComponentA4R=CH2CH3ComponentA3R=CH3RHMilbemycinOxime（Interceptor、Milbemax)为milbemycins的肟半合成衍生物，其中milbemycinA45-肟不低于80%，milbemycinA35-肟不高于20%。（Ciba-Geigy)OOOOCH3H3CCH3HCH3CH3HOCH3OHOHHHCH3OHNemadectin由Streptomycescyaneogriseusssp.noncyanogenus和Streptomycesthermoachaensis产生，作为用于制备Moxidectin的前体。OOOOCH3H3CCH3HCH3CH3HOCH3OHOHHHNCH3H3COMoxidectin（Cydectin；Moxidec；Vetdectin）为发酵产物Nemadectin的23-甲基肟半合成衍生物。(Am.Cyanamid)OCOCH(CH2)3CH3CH3OCOCH(CH2)3CH3CH3OCOCH(CH2)3CH3CH3OCOCH(CH2)3CH3CH3NHCH3OCONHCH3OCONHCH3OCOMilbemycinsR1R2R3R4R51OHCH3CH3HH2OCH3CH3CH3HH3OHCH3C2H5HH4OCH3CH3C2H5HH5OHCH3CH3OH6OCH3CH3CH3OH7OHCH3C2H5OH8OCH3CH3C2H5OH9OHCH3HH10OHC2H5HH1＊OCH3CH3CH3HH2＊OCH3CH3HH3＊OHCH3CH3HHDOHCH3CH(CH3)2HHFOHCH(CH3)2HHGOCH3CH3CH(CH3)2HHJ=OCH3CH3HHK=OCH3C2H5HH梅蛉霉素的化学结构第三节其他类别的非临床用抗生素赤霉素（gibberellin），也称赤霉酸（gibberellinacid，GA），是一种高效能的植物生长刺激素，对多种农作物有很强的刺激作用。赤霉素首先由日本东京大学于1938年发现，已经分离到的天然赤霉素类化合物达130多种。目前工业化的微生物菌种为赤霉菌（Gibberellafujikuroi）。HOHCH2COOHHHOCH3OO赤霉素A3的化学结构有效霉素A的化学结构HOOHHOHNValidamycinAHOHOOHOHOHOOHOHOHO井冈霉素（jinggangmycin）是防治水稻纹枯病（Rhizoctoniasolani）的高效、低毒的农用抗生素，它与日本的有效霉素（validamycin）同属吸水链霉菌不同变种产生的同一种物质，其主要有效组分为有效霉素A除莠霉素A的化学结构NOOOMeOMeMeOMeOMeMeMeOMeO2CNH2HI除莠霉素（herbinycin）是1978年首先有日本学者SatoshiOmura等在定向筛选除草剂时，从吸水链霉菌（Streptomyceshygrocopicus）发酵液中发现，因为它具