糖尿病的胰岛素治疗(杨文英)

1糖尿病的胰岛素治疗中日友好医院杨文英2主要内容•胰岛素分泌与血糖的关系•胰岛素治疗的适应症•胰岛素治疗的方法•胰岛素替代治疗注意点•诺和锐临床应用状况3胰岛素分泌与血糖的关系4胰岛素分泌与血糖的关系3020100789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(µU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay5胰岛素分泌和代谢基础状态:血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖时(＜30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍半寿期:内源胰岛素5min,静脉注射外源胰岛素20minC-P:5%在肝脏代谢;C-P半寿期:11.1min;C-P外周血浓度是胰岛素的5倍6胰岛素治疗的适应症7胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢2型糖尿病的发生（经瑞典S.KargerAG和Basel的同意，引自GroopL.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：LeslieRDG等，于1997年编著的《糖尿病发病的分子机制》一书的第22章，131~156页。）餐后高血糖加速细胞功能衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258细胞功能(%)020406080100-12-10-8-6-4-20246诊断后年数UKPDS102型糖尿病合理治疗方法MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000病人教育饮食控制锻炼二甲双胍噻唑烷二酮磺脲类胰岛素80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT时平均胰岛素水平(mU/l)11胰岛素治疗的适应症对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效-胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗12胰岛素治疗的方法13胰岛素补充治疗•补充治疗的适应症•补充治疗的方法14空腹高血糖的原因●药物作用在夜间减弱●“黎明”现象：●Somogyi现象：在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据•能减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖•中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）•最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7AM），易于自我监测血糖，避免出现低血糖•依从性好，操作简单、快捷合用胰岛素的建议继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4units空腹血糖控制在4-8mmol/L(个体化)17睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况血糖(mg/dl)胰岛素治疗前血糖的曲线下面积降低50%(P0.001)睡前胰岛素治疗时间CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,199540030020010008am10121416182022242468pm睡前胰岛素(BIns)联合治疗方案比较•随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年•组别：–BIns+格列苯脲BIns+二甲双胍–BIns+格列苯脲+二甲双胍BIns+早上Ins•用药：–二甲双胍，早、晚餐前各500mg–格列苯脲早餐前3.5mg，晚餐前7.0mg–2种口服药的安慰剂–BNPH按空腹血糖由病人自己调节•起始剂量:1单位/1mmol/L空腹血糖•调节剂量:FPG8mmol(144mg)×3次，+4单位•FPG6mmol(108mg)×3次，+2单位4种方案比较(Yki-Jarvinen,AnnIntMed1999)BInsBInsBInsBIns格列本脲二甲双胍格列、双胍晨InsHbA1c(%)↓-1.8-2.5-2.1-1.9体重(kg)↑3.90.70.91.23.60.84.61.0低血糖平均次数/例年3.41.01.80.43.31.63.91.6Ins年终剂量/晚*243369203243*用格列本脲及2次Ins者，BIns剂量较小与低血糖较多的限制性有关胰岛素补充治疗口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPHFPG↓满意后白天餐后血糖可以明显改善早餐前NPH联合口服降糖药改善晚餐后血糖每日2次胰岛素注射,停胰岛素促分泌剂23糖尿病的胰岛素替代治疗24胰岛素补充治疗替代治疗•外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代•先停口服药－INS替代治疗•INS替代后，日剂量需求大（IR状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，α—糖苷酶抑制剂（INS促分泌剂无效）25MIMICKINGNATUREWITHINSULINTHERAPYInsulinandGlucosePatternsBasalvsMealtimeHyperglycemiainEarlyType2DiabetesRiddle.DiabetesCare.1990;13:676-686.PlasmaGlucose(mg/dL)200100006001200TimeofDay18002400Type2DiabetesNormal060015025050BasalhyperglycemiaMealtimehyperglycemia264:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinµU/ml)IdealBasal/BolusInsulinAbsorptionPattern8:0012:008:00Time27胰岛素替代治疗的注意点•替代治疗内生胰岛功能极差状态•或口服药治疗禁忌症•替代治疗要求：内生胰岛功能极差时：1）符合生理模型40单位/日基础＋餐前大剂量基础：1u/h,约24u/day(无IR状态)餐前大剂量：6－8u/餐前进餐合理及INS敏感性好）28替代治疗的方法•替代治疗的方案选择：一，两次注射/日：两次预混或自己混合R＋中长效优点：简单，减少午餐前注射的不便利缺点：1）早餐后2h血糖满意时－11Am左右低血糖克服10Am左右小量加餐2）午饭后血糖很难控制－午餐前加餐量较难控制量－血糖波动－午餐后血糖升高NPH不能覆盖午餐时口服药α—糖苷酶抑制剂或二甲双胍3）晚餐前易出现低血糖－活动或晚餐进餐晚4）晚餐前中NPH过量－前半夜低血糖NPH不足－FPG控制不满意29替代治疗的方法•替代治疗方案的选择一般使用：早餐前2/3日剂量左右，30R多用：70％NPH覆盖白天晚餐前1/3日剂量左右30R或50R(注意NPH量)适应症：1型DM－尚存部分内生胰岛功能2型DM－自我监测及知识性好禁忌症：内生胰岛功能差的DM30每日两次分别注射诺和锐TM和NPH31替代治疗的方法二：三次注射RRR+NPH接近生理状态缺点：量大时12Am-3Am低血糖NPH晚餐前Ⓗ量小时FBG控制不好32替代治疗的方法三：四次注射RRRNPH睡前目前临床上常使用的方案，符合大部分替代治疗不足：基础胰岛素缺乏者(NPH14-16H)33替代治疗的方法四：五次注射RRR三餐前NPH8Am左右NPH睡前Ⓗ两次NPH占30－50％日剂量，三次R占其余部分，皮下注射给药方式中最符合生理模式的给药方式五：胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗的好处•糖尿病控制水平更好低血糖的发生更少•生活质量得到更大提高35胰岛素一日量分配早餐多,中餐少,晚餐中量,睡前小RI25~30%RI15~20%RI20~25%NPH20%•CSII40%持续低速皮下注射早餐前追加20%,中餐前和晚餐前各15%睡前10%(可少量进食)36胰岛素泵治疗的基础率三个基础率四–五基础率•0Am-4Am0Am-4Am•4Am-9Am4Am-9Am•9Am-0Am9Am-5Pm5Pm-8Pm8Pm-0Am37胰岛素泵治疗的餐前给药•血糖给药时间70餐前即刻给予70-150餐前30分给予150-200餐前45分给予200餐前60分给予38胰岛素泵治疗的范例三个基础率•0-3Am0.4(0.6)u/h•3-9Am1.0(1.2)u/h•9-0Am0.7(0.9)u/h餐前量6u6u6u全日36u39胰岛素替代治疗的注意点替代治疗要求：基础设定：NPH:起效时间3小时，达峰时间6－8小时，持续时间14－16小时。睡前Ⓗ对FBG最好故NPH一次/日，不能全部覆盖NPH,10PmⒽ基础空白区2Pm-----晚餐前(若用超短效晚餐后3小时－12N)因此NPH一般两次注射/日：8Am±10Pm±长效胰岛素，能覆盖24小时较好！基础量设置过小：餐前血糖下降不满意，造成餐前R用量过大40基础量胰岛素的选择41基础胰岛素用量估计•如46/日55/日•BaSal量/日•(1)2/3/日•(2)50%/日•(3)40~50%/日•(4)体重0.3/天42胰岛素替代治疗注意点：替代治疗的胰岛素时:如果存在胰岛素抵抗如何处理？固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意a)胰岛素增敏剂二甲双胍＋INS：控制体重上升，减少INS用量噻唑烷二酮类：稳定血糖，减少胰岛素用量b)α—糖苷酶抑制剂联合INS药物分餐作用，减少胰岛素用量对脆性糖尿病，血糖波动较大很好在老年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖c）强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间43胰岛素替代用量估计•2型糖尿病1.0/kg/日•1型糖尿病0.7~0.8/kg/日44胰岛素强化治疗的必要性135791113156789101112视网膜病变肾病神经病变微血管病变风险相关性HbA1cDCCTSkyler:EndoMetClNAm1996糖尿病并发症与HbA1c水平的相关性46UKPDS:T2D血糖控制与慢性并发症关系流行病学的观察性研究(2000年)•3642例事件(MicAP与CVD)相对危险性•由每例患者年HbA1c均值算出逐年HbA1c总均值•按HbA1c总均值分层，各分层中位数分为：6%(5.6)、～7%(6.5)、～8%(7.5)～9%(8.4)、～10%(9.4)、10%•事件发生率＝事件数/1000人年•校正性别、年龄、种族、病程、血压、•血脂、吸烟等因素47UKPDS血糖与并发症观察性研究结果终点事件数RR下降率P值(以HbA1c6%为1)HbA1c每下降1％任何糖尿病的相关终点(1255)21%0.0001微血管病变终点(323)37%0.0001糖尿病相关死亡(346)21%0.0001所有原因死亡(597)14%0.0001心肌梗死(496)14%0.0001卒中(162)12%0.085周围血管病变(41)43%0.0001心衰(104)16%0.016注：卒中及心衰发生在血压及并发症研究中下降更为显著UKPDS血糖与并发症观察性研究结论•2型糖尿病患者，糖尿病并发症的危险与患者的高血糖明显相关•与HbA1c正常者(6%)相比，血糖愈高并发症发生率愈高，不存在明显的发生并发症的血糖阈值•提示降低血糖可降低并发症发生率•微血管病变与血糖升高的关系更为密切•大血管病变与血糖升高也有关，但还有其他致病因素，血糖亦起重要作用•卒中及心衰发生率与高血糖有关，但与高血压关系更密切49胰岛素强化治疗适应症•主要适应症•1型DM•妊娠DM•2型DM---简单的胰岛素治疗方案不能•达到目的时,可强化治疗50胰岛素强化治疗的方案•短期•胰岛素强化治疗的方案•1:新诊断的2型DM•2:口服降糖药失效51新诊断的2型DM短期胰岛素强化治疗带来长期血糖的控制HasanIlkova,MD1997HebrewUniversi