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吉林化工学院学士学位毕业论文外文翻译1麻黄碱对α1和α2肾上腺素亚型受体的药理作用GuoyiMa,SupriyaA.Bavadekar,YolandeM.Davis,ShilpaG.Lalchandani,RangaswamyNagmani,BrianT.Schaneberg,IkhlasA.Khan,andDennisR.Feller摘要麻黄类植物起有益作用还是有害影作用主要与麻黄碱的量有关。几份报告研究了麻黄碱对人类亚型肾上腺素受体的直接影响受体。在本研究中,通过在细胞上做试验估测麻黄生物碱对α1A-,α1B-,α1D-,α2A-,α2B-,α2C-的影响。细胞基报告了麻黄碱对α1A-,α1A-,α2C-的影响。数据显示,麻黄碱没有激活α1-和α2-,并且还抑制了α1-和α2-的作用。正如在研究中显示,1R,2R-和1R,2S-比1S,2R-和1S,2S拮抗作用更明显。同分异构体引力排序是1R,2R1R,2S1S,2R1S,2S。包含一个1R,2S的麻黄碱潜能排序是去甲麻黄碱大于麻黄碱,远远大于N-甲基麻黄碱。这些研究证明甲基旁边的β-羟基和N-甲基替换对α-AR晶格非常重要,并且在麻黄碱中非常活跃。总之,麻黄素异构体和类似物的研究并没有表现出任何直接兴奋剂现象,并且对人类克隆α-受体。麻黄生物碱对α2A-和α2C-有直接拮抗作用。麻黄属由于植物其药用价值被广泛用于。麻黄属植物的主要活性成分是麻黄素,拥有两个手性中心,并可以存在指定的四个异构体受体,如1R,2S-和1S,2R-麻黄碱和1R,2R-和1S,2S-伪麻黄碱(格里菲斯和约翰逊,1995年)。自然生成的麻黄素生物碱主要包括1R,2S-麻黄碱,1S,2S-伪麻黄碱,1R,2S-去甲麻黄碱,1R,2S-N-甲基麻黄碱和1S,2S-去甲伪麻黄碱。这些麻黄属植物的麻黄素生物碱已被用来作为鼻腔减充血剂,支气管扩张剂和中枢神经兴奋剂(卡利克斯,1991年;霍夫曼,2001),并且麻黄属植物也被用于治疗肥胖(阿奇等,1984年,刘等人,1995年)。近年来,有许多报告关于由于摄入引起的不良反应,特别是过量服用,草药产品含有麻黄提取物导致艾滋病的体重减少(约瑟夫森,1996年)。其他影响,如高血压、震颤、心肌梗死、癫痫发作并导致中风死亡(蔡氏和本杰明,1988年;瓦特等人,1997年;哈勒和班诺维兹,2000年)。美国食品和药品监督管理局最近禁止食品中含有麻黄素。然而,含有麻黄碱的草药产品在其他国家仍在继续使用。麻黄素及相关类似物的有利和不利影响已知是α-和β-肾上腺素受体的传输介质,可引起与受体的激动剂或拮抗剂任何直接的相互作用或间接作用,要么造成释放内源性儿茶酚胺或防止其他神经摄取(特伦德兰伯格,1963年;特伦德兰伯格等,1963年;帕蒂尔等,1967年,费勒等,1999年;罗思曼等,2003年;威尔曼等,2003年)。直接和间接的相互作用相对于麻黄素异构体在体内敷设的药理作用一直是有争议的。麻黄生物碱的1R,2S-受体结构,一般都表明直接影响受体,而同分异构体的1S,2S-和吉林化工学院学士学位毕业论文外文翻译21S,2R-结构有间接的行动(帕蒂尔等,1965年,1967年;拉皮迪等,1967年;帕蒂尔,1968年;瓦尔德克和威德马克,1985年;Kawasuji等,1996年;Vansal和费勒,1999年;Liles等,2006年)。研究中使用的麻黄素异构体,间接的行动主要表现在用尽去甲肾上腺素,罗斯曼等。(2003年),使用电池的体外试验,报告说,最强有力的行动,麻黄碱和苯丙醇胺类似物和同分异构体的最强有力的行动是去甲肾上腺素转运基质。尽管有报告指明直接影响人类β-受体的麻黄碱同分异构体(费勒等,1999年),没有全面的信息表明麻黄素异构体和有关麻黄生物碱存在直接的相互作用(激动剂和拮抗剂效力),相关的人类β-受体麻黄碱也是如此。罗斯曼等人。(2003年)发现,麻黄素异构体和类似物不能激动人类α1A-或α2A-型受体,但他们不能测试任一拮抗剂或其他亚型受体的化合物。在本研究中,所造成的直接后果是麻黄素异构体和自然发生的麻黄素生物碱已系统地审查激动剂和拮抗剂关于克隆人α1(α1A,α1B,和α1D)-和α2(α2A,α2B,和α2C)-亚型受体表达的宿主细胞。初步报告在我们的工作中出现(2004年)。材料与方法人胚肾(HEK293)细胞稳定表示同种人口的人类α1A-,α1B-,和α1D-亚型受体从KennethMinneman(Emory大学,亚特兰大,美国佐治亚)获得。人类α2A-,α2B-,和α2C-亚型受体表示在CHO细胞中的稳定性由资料简化系统中获得。马克卡隆,罗伯特莱夫科维茨(杜克大学,达勒姆,北卡罗来纳州),和斯蒂芬利吉特(辛辛那提大学,辛辛那提,俄亥俄州)。在此项研究中的麻黄素生物碱(美国俄亥俄州立大学,哥伦布,俄亥俄州),或从Sigma-Aldrich公司购买(圣路易斯,密苏里州)。该化合物溶解在水或二甲基亚砜和水以1:5混合中。10mM储存方法是每天用新鲜的水稀释适当的浓度进行研究。在佛波酯反应元件,荧光素酶基因和cAMP反应元件,Dr.A.Himmler所提供的荧光素酶报告基因(勃林格殷格翰英格尔海姆公司研究和发展,维也纳,奥地利)。所有细胞培养试剂从生命科技中获得(卡尔斯巴德,CA)的。其他化学品均购自Sigma-Aldrich公司。HEK293细胞稳定表示α1A-,α1B-,和α1D-亚型受体种植在150平方厘米瓶(阿克顿,马)中,与杜尔贝科改良的培养基辅以10%胎牛血清,2毫米谷氨酰胺,青霉素G(100U/mL的),链霉素(100g/mL),和G418(100g/mL)。混合后,轻轻将细胞分离。CHO细胞稳定表示对α2A-,α2B-,和α2C-受体共种植在150平方厘米培养瓶中,在F12培养基中附加10%胎牛血清牛血清,2毫米谷氨酰胺,青霉素G(100U/mL的),链霉素(100g/mL),和G418(100g/mL)。所有细胞培养在温度为37℃,5%CO2和湿度为95%的大气中。放置48小时,直至细胞融合。融合后,用胰蛋白酶将细胞超脱2分钟(0.25%胰蛋白酶乙二胺四乙酸)。竞争力的放射配体结合检测。放射配体结合实验进行了完整的HEK293细胞稳定表达α1A-,α1B-,α1D-亚型受体,完整的CHO细胞稳定表达α2A-,α2B-,和α2C-亚型受体Lalchandani等所描述的那样(2002年)。用三乙二胺四乙酸缓冲液对细胞进行分离,pH值为7.4,其吉林化工学院学士学位毕业论文外文翻译3中包含50mM,20mM二钠乙二胺四乙酸,154mM氯化钠,最终暂停。放射性用于竞争性药物的固定浓度为0.1μCi的缺乏和存在的不同浓度。该药物添加到细胞(50000)在50mM的三乙二胺四乙酸缓冲中,置于2.0mL容器中,在温度37℃中培养1小时。通过石墨/碳过滤器过滤,缓冲液洗涤两次。特异性结合的百分比是确定除以总额之间的差额约束(衰变每分钟)和非特异性约束(衰变每分钟)的总方向(衰变每分钟)。功能分析最近发展敏感基因法(2002年),被用来阐明对麻黄素生物碱对人类的α2-亚型受体。在α1-受体的研究中,质粒由Dr.A.Himmler提供(Stratowa等,1995)是用于研究麻黄素生物碱的功能影响。HEK293细胞稳定表达α1A-受体与质粒(40g/mL)使用电穿孔(70ms,单脉冲,150V)。在转染种子细胞的密度50000细胞/以及在微量板在200μL和允许增加24小时的潜伏期为37℃(5%的二氧化碳)。24h后,细胞治疗药物浓度不同,为期20小时,其中被认为是最佳的时间过程中进行分析前(数据没有提交)。拮抗剂研究体现,每形成的化合物,15分钟前增加了激动剂,L型药物暴露,细胞溶解,荧光素酶活性测定采用Luclite试剂检测(城镇生活和分析科学)。积累和分析,在细胞线路上的研究上,在每个实验中增加了不同浓度的药物,使用棱镜软件测定.该文的价值是所叙述的方程和数据以及实验。浓度取决于诱导在CHO细胞中的荧光素酶活性变化和用来评估激动剂的活动的麻黄素类似物。麻黄素类似物拮抗剂活动,测定前α2-受体激动剂有一个固定的浓度。IC50的数据表达了至少n=6的实验。个别药品之间的结合亲和力和功能反应使用了t配对检验。当p0.05时,认为有统计学意义。结果受体结合,为了更好的影响麻黄素异构体α-受体的敷设,麻黄素异构体和密切相关的类似物与人类α1-和α2-亚型受体相比较有约束力和亲和力。所有麻黄素的异构体。与选定的麻黄生物碱的1R,2S结构一起,具有竞争力的排序会取代,双方α1A-和α2A-亚型受体顺序是去甲麻黄碱麻黄碱N-甲基麻黄碱。作为驱配麻黄碱的比较远远低于那些比标准激动剂类似物,L-苯肾上腺素。标准激动剂和所有的麻黄素生物碱对α1A-和α2A-亚型受体给出的数据。1R,2S-N-去甲麻黄碱,缺乏N-甲基组份如1R,2S麻黄碱,显示了越来越高的具有约束力的亲和力亚型检验。在添加的N-甲基组份情况下,1R,2S-N-甲基麻黄碱,表明下降约束力的亲和力与受体,1R,2S-麻黄碱在α1A-,α2A-,和α2C-受体,麻黄素异构体对人类α1受体亲和力(基值)在HEK293细胞的排列顺序是1R,2R-伪麻黄碱1R,2S-麻黄碱1S,2R-麻黄碱1S,2S-伪麻黄碱在α1A-受体中;1S,2R-麻黄碱1R,2R-伪麻黄碱1R,2S-麻黄碱1S,2S伪麻黄碱在α1B-受体中;1R,2R-伪麻黄碱1R,2S-麻黄碱1S,2R-麻黄吉林化工学院学士学位毕业论文外文翻译4碱1S,2S-伪麻黄碱在α1D-受体中。1R,2S-去甲麻黄碱和1S,2S-去甲伪麻黄碱的亲和力在α1A-受体上对于1R,2S麻黄碱是相似的。在人类α2-受体的CHO细胞中的麻黄素异构体的亲和力排名顺序是1R,2R-伪麻黄碱1R,2S-麻黄碱1S,2R-麻黄碱1S,2S-伪麻黄碱在α2A-受体上;1R,2R-伪麻黄碱1R,2S麻黄碱=1S,2R麻黄碱1S,2S伪麻黄碱在α2B-受体上;1R,2R-伪麻黄碱1R,2S-麻黄碱1S,2R-麻黄碱1S,2S-伪麻黄碱在α2C-受体上。1R,2R-和1R,2S-麻黄碱异构体比在α-受体上的所有1S,2R-和1S,2S-异构体有更大的亲和力,除了在α1B-上的受体。1S,2S-伪麻黄碱在所有的α-受体中显示最低的结合亲和力,此外,1R,2S-去甲麻黄碱和1S,2S-去甲伪麻黄碱在1R,2S-麻黄碱亚型受体的亲和力是相似的。直接激动剂影响麻黄碱生物碱对受体亚型。细胞的基因分析用建立功能活动在α1A-,α2A-,和α2C-受体敷设。直接激动剂影响麻黄素异构体α1-受体,荧光素酶检测研究表明,1R,2S-麻黄碱,1S,2R-麻黄碱,1R,2R-伪麻黄碱,1S,2S-伪麻黄碱,1R,2S-去甲麻黄碱,1R,2S-N-甲基麻黄碱和1S,2S-去甲伪麻黄碱在α1A-受体上有很小的影响力。这些异构体了反应12%的L-苯肾上腺素混合物。L-苯肾上腺素激活α1A-受体,使EC50有2.01±0.39μM值。拮抗麻黄素生物碱对受体亚型。研究报告进行了审查麻黄素生物碱,α1A-,α2A–和α2C-亚型受体在HEK293和CHO细胞。结果表明,麻黄素异构体和类似物的影响激动剂,L-苯肾上腺素在α1-受体。值得注意的是,麻黄素异构体上的α2A-和α2C-亚型受体较高(5至24倍)在α1-受体。讨论化学,麻黄碱具有两个手性中心,1R,2S-麻黄碱是一项提供兴奋剂的处方和非处方药的药品的长期研究,是广泛推广中药制剂的主要成分。另一种异构体,1S,2S-伪麻黄碱和前体甲基苯丙胺的非法合成,标准药理学教科书强调,即麻黄素是一个直接和间接代理药物激活敷设。报告认为,影响麻黄生物碱直接激动活性和去甲肾上腺素的释放从突触前神经末梢通过载体介导交流机制。在本研究中,直接的特点是受体介导的影响的立体异构体麻黄素和密切相关的自然产生的化合物。
本文标题:麻黄碱对α1和α2肾上腺素亚型受体的药理作用 外文翻译
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