中国药科大学博士论文答辩

复习前节内容作用于血液及造血器官的药物第二十九章本章要点：掌握：肝素香豆素类维生素K链激酶尿激酶熟悉：右旋糖苷阿司匹林了解：维生素B12血液系统：凝血-----抗凝纤溶-----抗纤溶出血性疾病、血栓栓塞、血管内凝血血细胞数量和功能出现改变：贫血等•出血——促凝血药•血栓——抗凝血药•贫血——抗贫血药•失血——血容量扩充药•主要内容：一、影响凝血过程的药物㈠促凝血药：维生素K等㈡抗凝血药二、抗贫血药三、血容量扩充剂四、促进白细胞增生药抗凝血药anticoagulants定义：指能通过干扰机体生理性凝血过程的某些环节而阻止血液凝固的药物常用药物：肝素、香豆素类内源性凝血途径外源性凝血途径VIIaII凝血过程共同途径HMWKXII组织因子IIIVII凝血酶原XIII纤维蛋白稳定因子IIXIXIXXIIIaIIaXaIXaXIIaXIaXI抗凝系统抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）：主要由肝细胞合成，是丝氨酸蛋白酶的抑制剂，能与以丝氨酸为活性中心的凝血因子形成1:1复合物，从而使上述凝血因子失活，产生抗凝作用蛋白质CHeparin化学结构肝素（heparin）猪肠粘膜和猪、牛肺脏提取粘多糖硫酸酯一、结构特点：1.带大量负电荷2.强酸性体内过程口服无效常注射给药80％与血浆蛋白结合单核－巨噬细胞系统破坏不通过胸膜、腹膜、胎盘屏障、不经乳汁分泌，也不透过透析膜二、药理作用1.抗凝作用:a.作用机制：依赖于抗凝血酶III（AT-III）精氨酸反应中心赖氨酸肝素IIaIXaXaXIaXIIa丝氨酸活性中心肝素的药理作用机制AT-IIIAntithrombinⅢSlowInactivefactorsInactivefactorsRapidAntithrombinⅢPlusheparinActiveclottingfactorsⅡa,Ⅸa,Ⅹa,Ⅺa,Ⅻa,ⅩⅢa,ActiveclottingfactorsⅡa,Ⅸa,Ⅹa,Ⅺa,Ⅻa,ⅩⅢa,ABAT-IIIIXa/IIa肝素肝素AT-IIIXaLMWHAT-IIIXa肝素、LMWH和AT-III及凝血因子的作用b、抗凝作用特点1.体内、体外均有强大抗凝作用2.可逆结合，反复利用3.口服无效：极性大，静脉注射2.抑制血小板聚集3.抗动脉粥样硬化降脂：促进脂蛋白脂肪酶释放，水解CM和VLDL保护动脉内皮作用抗血管内膜增生4.其他作用：抗补体、降低血液粘稠度、抗炎三、临床应用1.血栓栓塞性疾病：防治血栓形成和进一步发展，对已形成的血栓疗效欠佳2.弥散性血管内凝血（DIC），早期应用3.体外抗凝：心血管手术、心导管及血液透析等，防止血栓形成四、不良反应1.自发性出血：凝血时间或PTT抢救：硫酸鱼精蛋白50mg2.血小板减少症：血小板计数四、不良反应3.过敏反应4.早产及胎儿死亡5.骨质疏松和骨折禁忌症具有出血素质、血友病、溃疡病、恶性高血压、脑出血病史、近期外伤或手术低分子量肝素（LMWH)与普通肝素相比，具有一下特点：1.选择性抗凝血因子Xa的活性2.抗凝作用增强，较少受PF4抑制，不易诱导血小板减少症3.生物利用度高，半衰期长4.所引起的出血并发症少，一般无需监测凝血酶时间，需监测凝血因子Xa的活性常用制剂：依诺肝素、替地肝素临床应用用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环香豆素类（口服抗凝药）Coumarins双香豆素、华法林、醋硝香豆素一、体内过程吸收：口服，分布：血浆蛋结合率90%～99%，可通过胎盘屏障，表观分布容积小代谢：经肝代谢，半衰期40～50小时维持2～5天排泄：肾脏二、抗凝作用特点1.体外无抗凝作用2.可口服，ViK拮抗剂3.起效缓慢、作用持久三、抗凝作用机制ViK拮抗剂，抑制VitK由环氧型向氢醌型转化，阻碍VitK再利用，从而抑制肝脏合成凝血因子II、VII、IX、X（含Glu）活化，对已合成的凝血因子无抑制作用，起效慢KH2KOCO2,O2羧化酶香豆素类的作用机制COOHCH2CH2CHCOOHH2NCOOHCH2CH2CHH2NCOOH香豆素类GluHOOC环氧化物氢醌型II、VII、IX、X四、临床应用1.防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展2.预防术后深静脉血栓形成3.心梗辅助药多采用序贯疗法，与抗血小板药合用可减少术后静脉血栓发生率五、不良反应1.自发性出血解救：输新鲜血浆或全血静脉注射VitK1(植物甲萘醌)对抗2.胎儿出血和畸胎生成3.皮肤坏死、过敏等六、药物相互作用A.增强抗凝作用的药物－减量1.VitK缺乏：广谱抗生素2.血浆蛋白结合率高药和肝药酶抑制药：水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等，水杨酸盐、甲硝唑、西咪替丁3.合用阿司匹林、水杨酸类等抗血小板药物B.减弱口服抗凝药抗凝作用的药物1.肝药酶诱导剂：巴比妥类、利福平、灰黄霉素等2.增加凝血因子合成：VitK(三)、体外抗凝药枸橼酸钠(sodiumcitrate)抗凝作用特点：1.与钙络合成难解离的络合物,产生抗凝作用2.仅用于体外抗凝：主要用于贮存和输血时的抗凝，是血库保养液的主要成分之一每100ml全血中加入2.5%枸橼酸钠10ml，可使血液不凝固2004-7-1235第二节纤维蛋白溶解药fibrinolyticdrugs纤溶系统:纤维蛋白溶解酶原(纤溶酶原)纤溶酶纤溶酶原的激活物或抑制物纤维蛋白溶解药定义：能够直接或间接激活纤溶酶原，溶解纤维蛋白，使已形成的血栓溶解，治疗血栓性疾病的药物（又称溶栓药）激活物前体纤维蛋白原纤维蛋白裂解产物纤维蛋白降解产物链激酶(Streptokinase,SK)丙组溶血性链球菌产生的蛋白质（多采用静脉给药），现已用基因工程制备溶解血栓机制间接使纤溶酶原形成纤溶酶+纤溶酶原构型改变SK纤溶酶复合物纤维蛋白表面的纤溶酶原特点：1.选择性差，呈现全身纤溶状态2.血栓栓塞性疾病的治疗：对各种原因引起的血管内新形成的血栓均有溶解作用早期应用2～4h内，24小时后无效3.对曾感染溶血性链球菌的患者，少量失活4.易引起自发性出血，用氨甲苯酸对抗尿激酶urokinase,UK人肾细胞合成，尿中分离，无抗原性溶解血栓机制1.直接激活凝血块表面纤溶酶原断裂成纤溶酶，产生溶解血栓作用2.选择性差，不具有抗原性组织型纤溶酶原激活剂（t－PA）特点：1.选择性作用于血栓中纤维蛋白，并激活于纤维蛋白结合的纤维蛋白溶酶原变为纤溶酶，溶解血栓2.溶栓作用强，作用出现迅速，再灌注率高，出血副作用少前尿激酶尿激酶组织型纤溶酶原激活物t-PA纤维蛋白纤溶酶原纤溶酶PIg+SK阿尼普酶APSACPIg链激酶纤溶药的作用选择性强，作用迅速，再灌注率高抗纤维蛋白溶解剂氨甲苯酸（P-aminomethylbenzoicacid,PAMBA）氨甲环酸（tranexamicacid,AMCHA）主要用于纤溶亢进所致出血氨甲苯酸(对羧基苄胺PAMBA)【药理作用】纤维蛋白溶解抑制剂竞争性抑制纤溶酶原激活因子纤溶酶原不能转为纤溶酶纤维蛋白降解止血【应用】1主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血如产后出血,甲状腺，前列腺,肾上腺，肝,胰,肺等手术所致的出血链激酶和尿激酶过量引起的出血2对癌症出血，创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无效过量可致血栓,并能诱发心肌梗塞第三节抗血小板药定义：抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，防止血栓的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血管栓塞性疾病的药物根据作用机制分类1.抑制血小板代谢药物：阿司匹林2.干扰ADP介导的血小板活化药:噻氯匹啶3.凝血酶抑制药水蛭素4.GPIIb/IIIa受体阻断药：阿昔单抗抑制血小板代谢的药物阿司匹林（aspirin）一、作用机制不可逆地抑制血小板环氧酶，减少TXA2的产生，阻止血小板的聚集和释放，而对血管内皮细胞的环氧酶作用弱二、临床应用1.预防血栓形成和栓塞性疾病50～75mg/d2.急性心梗、一过性脑缺血等三、不良反应消化性溃疡及消化道出血双嘧达莫（潘生丁）抑制磷酸二酯酶，使cAMP增高激活血小板腺苷环化酶使cAMP浓度增高增强PGI2活性或促进PGI2生成但用作用弱，一般与口服抗凝血药和用治疗血栓栓塞性疾病；+华法林：防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成噻氯匹啶ticlopidine不可逆地抑制抑制血小板聚集和黏附合成强效抗血小板药物主要用于预防中风、心梗及外周动脉血栓性疾病复发，疗效优于阿司匹林不良反应主要为胃肠道反应，腹泻，最严重的是骨髓抑制，定期进行血常规检查干扰ADP介导的血小板活化的药物第四节促凝血药促进凝血因子活性的药物：维生素K凝血因子制剂维生素K甲萘醌结构及不同植基侧链1.天然形式脂溶性VitK1、VitK2（作用快，持续时间长，一般肌肉注射给药）2.人工合成水溶性VitK3、VitK4：不需胆汁协助吸收;（可口服给药）促凝血机制作为羧化酶的辅酶参与凝血因子II、VII、IX、X合成当VitK或环氧型维生素k受阻（香豆素类药物作用）时，凝血因子的合成停留在无活性的前提状态，导致凝血酶原时间延长，引起出血用于治疗VitK缺乏引起的出血KH2KOCO2,O2羧基化酶COOHCH2CH2CHCOOHH2NCOOHCH2CH2CHH2NCOOHGluHOOC环氧化物氢醌型II、VII、IX、X维生素K(vitaminK)【不良反应】1.一般不良反应:面部潮红,出汗,血压下降及虚脱等肌肉注射2.胃肠道反应3.溶血性贫血:缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的特异质者也可诱发维生素K1不良反应最少维生素K3较多第五节抗贫血药贫血循环血液中红细胞数或血红蛋白含量低于正常临床常见病症及治疗药物缺铁性贫血铁剂巨幼红细胞性贫血叶酸和维生素B12再生障碍性贫血骨髓造血功能降低铁剂药理作用1.血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶、过氧化氢、金属黄素蛋白酶的组分2.铁蛋白的形式构成人体储存铁15mg硫酸亚铁枸橼酸铁铵右旋糖酐铁体内过程1.吸收：十二指肠及空肠上段酸性环境促吸收，Fe3+还原为Fe2+体内铁的存储影响吸收2.与转铁蛋白结合受体识别胞饮临床应用1.各种原因造成的缺铁性贫血：疗效佳2.首选口服铁剂：硫酸亚铁，枸橼酸铁胺糖浆，一般症状及食欲迅速改善血液中网织红细胞10～14天达到高峰，血红蛋白4～8正常减半维持用药2～3个月3.静脉给药：右旋糖酐铁不良反应1.胃肠道反应便秘+硫化氢2.急性铁中毒：〉1g以上，即循环衰竭、休克和胃粘膜凝固性坏死急救措施磷酸盐或碳酸盐洗胃去铁胺灌胃或肌内注射叶酸folicacid水溶性B族维生素从食物中获得，每日最低需要量50ug～100ug药理作用四氢叶酸缺乏，DNA的合成障碍，细胞分裂与增殖巨幼红细胞贫血临床应用1.巨幼红细胞性贫血：营养性巨幼红细胞性贫血叶酸为主+VB122.预防性给药：妊娠3.慢性溶血性贫血：叶酸缺乏4.应用甲氨喋呤、甲氧苄啶后所致巨幼红细胞性贫血：甲酰四氢叶酸钙体内过程1.在胃内与内因子结合，免受消化2.进入空肠由肠粘膜吸收3.与运钴蛋白结合，运送到肝及其他组织VB12【药理作用】【临床应用】1、促进四氢叶酸的循环利用2、参与神经系统的代谢：使脂肪酸中间代谢产物甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酸辅酶A，参与三羧酸循环，与神经髓鞘脂蛋白合成有关。1、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血2、神经系统疾病第六节血容量扩充药右旋糖酐(dexran)药理作用1、扩充血容量2、抑制血小板聚集3、渗透性利尿的作用右旋糖酐40和右旋糖酐70作用比较1.前者改善微循环作用强、后者扩充血容量作用强，可维持12h2.前者可使已聚集的RBC和血小板解聚，从而降低血液黏稠度，并抑制凝血因子II的激活，防止血栓形成，改善微循环3.前者有渗透性利尿的作用临床应用1、主要用于抗休克。中分子右旋糖酐扩血容量作用较持久，主要用于血容量不足性休克2、亦可用于血栓栓塞性疾病3、防治急性肾功衰竭低小结试述肝素的临床应用及其不良反应。试述双香豆素类的抗凝作用机制及其应用。思考题