9第八章镇痛药

第七章中枢神经系统药陈霞第四节镇痛药一、概述疼痛是一复杂的主观感受，是机体受到伤害性刺激后发出的一种保护性反应；疼痛又是医师诊断疾病的依据。但疼痛常伴有不愉快的情绪反应如焦虑、害怕、恐惧不安等，易引起失眠、生理功能紊乱、甚至休克。因此，适当地应用药物缓解疼痛，防止可能产生的生理功能紊乱是很必要的。但疼痛发生的原因不同，应区别不同情况选用不同药理作用的药物。对已诊断清楚的剧烈疼痛应立即应用镇痛药；疼痛的性质与部位往往是诊断疾病的重要依据，因此，对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。学习要点1.镇痛药的分类。2.常用镇痛药吗啡等作用、应用、不良反应；阿片受体部分激动药及其它阿片受体激动药的作用特点。3.镇痛药用药指导。麻醉性镇痛药有两类：一为阿片生物碱类，包括吗啡和可待因；另一为人工合成的镇痛药，包括哌替啶、芬太尼、美散痛、喷他佐辛等。用于各种原因引起的急、慢性疼痛。根据作用机制，镇痛药分为阿片受体激动药、阿片受体部分激动药和其他镇痛药等三类。二、阿片受体激动药吗啡（morphine）吗啡是阿片受体激动药的经典代表药，镇痛作用强大，抑制呼吸、镇静和欣快等中枢作用明显，长期用药易产生耐受性和依赖性。【作用】1.中枢作用⑴镇痛镇静吗啡有强大镇痛作用。对慢性持续性钝痛的作用优于急性间断性锐痛，而对意识和其他感觉无明显影响。皮下注射5mg～10mg可显著减轻患者对疼痛的感受和改善患者对疼痛的反应，作用大约持续6h；在镇痛的同时，兼有镇静和欣快，由此消除患者对疼痛的焦虑和恐惧，在外界环境安静的情况下诱导入睡。⑵抑制呼吸治疗剂量时使呼吸频率减慢，潮气量减小。明显降低呼吸中枢对CO2的敏感性，也抑制呼吸中枢。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。⑶镇咳治疗量抑制延髓咳嗽中枢而产生较强的镇咳作用。⑷其他作用兴奋支配瞳孔的副交感神经而引起明显的缩瞳；兴奋延髓催吐化学感受区引起恶心和呕吐；抑制促性腺释放激素和促肾上腺皮质释放激素的释放，使血中黄体生成素、卵泡刺激素和促肾上腺皮质激素水平降低；还可抑制抗利尿激素的释放。2.心血管系统能扩张动脉和静脉，降低外周血管阻力，抑制压力感受器反射，产生直立性低血压。此作用部分与该药促进组胺释放有关。对呼吸的抑制作用致CO2积聚可使脑血管扩张、颅内压增高。3.平滑肌消化系统治疗剂量能兴奋胃肠道平滑肌使其蠕动减弱；同时抑制胆汁、胰液和肠液分泌，并抑制中枢神经系统使便意迟钝而引起便秘。也兴奋胆道奥狄氏括约肌，使胆道和胆囊内压增加，出现上腹不适甚至加重胆绞痛。兴奋输尿管平滑肌，增加输尿管的张力和收缩幅度；抑制膀胱排空反射，增加膀胱外括约肌张力和膀胱容积，引起排尿困难；使分娩期子宫肌张力、收缩频率和收缩幅度倾向于恢复正常及抑制子宫对缩宫素的敏感性而延长产程。4.免疫系统对免疫系统的作用主要表现为免疫抑制，包括抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞（NKC）的细胞毒作用。此外，抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应，这可能是吗啡吸食者易感染HIV病毒的重要原因。【应用】1.镇痛可用于由各种原因引起的疼痛，特别是用于其他镇痛药无效的剧烈疼痛，如骨折、晚期恶性肿瘤以及心肌梗死引起的剧痛，而对胆绞痛和肾绞痛需加用M胆碱受体阻断药如阿托品等。对神经压迫性疼痛疗效较差。2.心源性哮喘心源性哮喘指由急性左心衰竭引起的肺水肿，需综合性治疗，包括强心、利尿、扩张血管等。吗啡因具镇静作用，能减轻患者的烦躁和恐惧情绪；抑制呼吸中枢对CO2敏感性，使呼吸由浅快变为深慢；扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担，有利于肺水肿的消除。3.止咳对各种原因引起的咳嗽均有效。但因成瘾性强，一般不用。必要时，以可待因代替用于治疗无痰干咳的患者。4.止泻可减轻急慢性腹泻的症状，一般以含少量吗啡的阿片酊组成复方制剂用于严重单纯性腹泻的治疗。含吗啡的制剂有阿片片、阿片酊、复方甘草片、复方甘草合剂、复方樟脑酊、阿桔片等。这些制剂虽含吗啡的量极少，但如果长期服用亦可成瘾。【不良反应】1.副作用治疗量可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、尿少、排尿困难（老年多见）、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压（低血容量者易发生）等。偶见烦躁不安等情绪改变。2.耐受性和依赖性耐受性表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。依赖性表现为身体依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失。患者出现病态人格，有明显强迫性觅药行为。3.急性中毒过量可引起急性中毒，主要表现为昏迷、深度呼吸抑制，瞳孔极度缩小，常伴有血压下降、严重缺氧以及尿潴留。呼吸麻痹是其致死的主要原因。抢救措施为人工呼吸、适量给氧、加用呼吸兴奋药以及静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮。【禁忌证】分娩止痛、哺乳妇女止痛、支气管哮喘及肺心病患者、颅脑损伤所致颅内压增高的患者、肝功能严重减退患者及新生儿和婴儿禁用。用药护理1.严格掌握适应症，控制剂量和疗程，避免滥用。2.镇痛时提倡口服给药。静注或肌注主要用于严重的术后疼痛，严重的心绞痛、胆、肾绞痛，心源性哮喘发作以及不宜全身麻醉及其他麻醉的小手术。3.注意用药禁忌对于诊断明确的疼痛，不应盲目止痛，以免掩盖病情能通过胎盘屏障和乳汁，故禁用于分娩止痛和哺乳期妇女止痛。支气管哮喘、肺心病、新生儿、婴儿及肝功能减退者禁用。哌替啶（Pethidine，度冷丁）【作用】有镇痛、镇静、欣快、抑制呼吸、扩张血管和抑制免疫作用，但其效价强度仅为吗啡的1/7～1/10。亦可提高胃肠道平滑肌张力和减少推进性蠕动。但其作用持续时间短，止泻和引起便秘的作用较弱；亦无明显中枢性止咳作用。【应用】1.镇痛可代替吗啡用于各种剧痛。用于治疗胆绞痛和肾绞痛时需加用阿托品等解痉药。可用于分娩止痛，但产妇临产前2～4h不宜使用。2.心源性哮喘常代替吗啡用于心源性哮喘的辅助治疗。3.麻醉前给药和人工冬眠术前使用可解除患者对手术的紧张和恐惧情绪，减少麻醉药用量；氯丙嗪、异丙嗪和哌替啶配伍，可用于人工冬眠，以降低患者的基础代谢。冬眠合剂：哌替啶、氯丙嗪、异丙嗪【不良反应】1.治疗量可致眩晕、恶心、呕吐、口干、心悸、直立性低血压和免疫抑制，但较少引起便秘和尿潴留。2.久用易产生耐受性和成瘾性。3.过量时明显抑制呼吸，并致震颤、肌肉抽搐和惊厥，偶可出现阿托品样中毒症状。4.支气管哮喘和颅脑外伤患者禁用。用药护理1.多为注射剂，但有局部刺激，不宜做皮下注射，宜做深部肌注或静注。2.氯丙嗪、异丙嗪、三环类抗抑郁药可加重本药的呼吸抑制，注意调整剂量。芬太尼（fentanyl）镇痛作用较强，其效价强度约为吗啡的80倍，也引起呼吸抑制、明显欣快和成瘾性，大剂量导致肌肉僵直。美沙酮（methadone)喷他佐辛（pentazocine，镇痛新）无明显欣快感和成瘾性，但对吗啡成瘾者有催瘾作用。大剂量（60mg～90mg）可致烦躁、焦虑、幻觉等精神症状。其镇痛作用机制尚不不清楚。临床用于慢性疼痛患者，为非限制性镇痛药。曲马朵（tramadol）镇痛强度与喷他佐辛相当；镇咳效价强度约为可待因的1/2；对呼吸抑制较轻，扩血管和降压作用不明显；耐受性和成瘾性也较低。其镇痛作用机制尚不清楚。临床用于外科和产科手术及晚期肿瘤疼痛的治疗。不良反应有眩晕、恶心、呕吐和出汗等。罗通定（rotundine,延胡索乙素）有镇静、安定、镇痛和中枢性肌肉松弛作用，临床主要口服用于慢性持续性钝痛和内脏痛。其作用机制与阿片受体无关，也无明显成瘾性。过量可致帕金森病。镇痛药用药护理1.应严格按照《麻醉药品和精神药品管理条例》和《麻醉药品临床应用指导原则》的有关规定保管和使用本类药物。2.应用吗啡期间应定时测量血压、呼吸，观察舌、甲床有无发绀。如患者呼吸减慢、瞳孔缩小、嗜睡等应及时停药并告知医师，如呼吸少于6次/分钟、出现发绀时，需辅助呼吸。告诫患者用药期间戒烟戒酒，以免加深呼吸抑制。3.告知患者应用吗啡后可能出现腹胀、排尿困难、便秘等反应，嘱患者多饮水、多食粗粮、定时排便，必要时应用润滑性泻药帮助排便。4.应嘱咐患者用药后卧床休息，改变体位时动作要缓慢，防止因直立性低血压而摔伤。吗啡和哌替定中毒时瞳孔的变化相反，故用药期间注意观察瞳孔的变化。5.为防止蓄积中毒或产生耐受性和成瘾性，用药间隔时间至少应4小时。注意观察患者有无多处方、囤积药物行为，以防药物不良应用和非法流失。阿片受体阻断药阿片受体阻断药常用纳洛酮、纳曲酮和纳美芬。能快速对抗阿片类药物过量中毒所致的呼吸抑制和血压下降等。对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等系列症状亦有明显对抗作用。也试用于脑卒中、乙醇中毒、新生儿窒息、脊髓和脑创伤等。讨论与思考P78