制药工艺学

制药工艺学主讲教师：孟舒献副教授天津大学化工学院制药工程系PharmaceuticalTechnology第一篇化学制药工艺第二章化学制药工艺路线的设计与选择第三章化学制药的工艺研究第四章手性制药技术第五章氯霉素生产工艺第六章紫杉醇生产工艺第七章头孢氨苄生产工艺第八章氢化可的松生产工艺5.1氯霉素简介5.2对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程5.3对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程5.4氯霉素的生产工艺原理及其过程第五章氯霉素的生产工艺氯霉素5.1氯霉素简介结构名称药理性质理化性质简介氯霉素氯霉素的结构\名称化学名称为D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2-dichloroacetamide。简介氯霉素药理性质(1)抗菌谱：1）伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染；2）对多种厌氧菌感染有效；3）亦可用于立克次体感染。简介氯霉素不良反应1）引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血2）长期应用可引起二重感染。3）新生儿、早产儿用量过大可发生灰婴综合症。简介氯霉素氯霉素理化性质白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。熔点149~153℃。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。比旋度[α]25D+18.5~21.5°(无水乙醇)。。简介氯霉素5.2对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程•对硝基乙苯的制备•对硝基苯乙酮的制备工艺硝基苯乙酮1、对硝基乙苯的制备乙苯邻硝基乙苯对硝基乙苯间硝基乙苯工艺硝基苯乙酮工艺•混酸的制备：•先加入92％以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加入水，控制温度在40℃～45℃之间。加毕，降温至35℃，继续加入96％的硝酸，温度不超过40℃。加毕，冷至20℃。工艺硝基苯乙酮工艺•对硝基乙苯：•先加入乙苯，在28℃滴加混酸，加毕，升温至40℃~45℃，继续保温1h，使反应完全。•然后冷却至20℃，静置分层。用水洗去残留酸，用碱洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。•连续减压分馏压力为5.3×103Pa以下，在塔顶馏出邻硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6％左右的间位体。工艺硝基苯乙酮•1)注意温度的控制反应条件工艺硝基苯乙酮2、对硝基苯乙酮的制备对硝基苯乙酮对硝基乙苯对硝基苯甲酸工艺硝基苯乙酮工艺1）将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），逐渐升温至150℃以激发反应，在135℃进行反应。当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。2）根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥，便得对硝基苯乙酮。工艺硝基苯乙酮5.3对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程•1、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备•2、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备•3、对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备•4、对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的制备工艺硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮1、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备原理对硝基苯乙酮对硝基-α-溴代苯乙酮工艺硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮反应历程烯醇化工艺硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮工艺将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入少量的溴（约占全量的2%~3%）。保持反应温度在26℃~28℃，逐渐将其余的溴加入。溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温至35℃~37℃，静置0.5h后，将澄清的反应液送至下一步成盐反应。工艺硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮•1)注意水分的控制反应条件工艺硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮2、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备原理对硝基-α-溴代苯乙酮对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐六次甲基四胺对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐工艺硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮工艺•1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干燥的六次甲基四胺，用冰盐水冷至5℃~15℃，33℃~38℃反应1h，然后测定反应终点。2）加入盐酸搪玻璃罐内，降温至7℃~9℃加入对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐。当转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。3）加入甲醇和乙醇，搅拌升温，在32℃~34℃反应4h。再加入适量水搅拌冷，至-3℃，离心分离，得到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐。工艺硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮3、对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备原理对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮工艺硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮工艺•1）加入母液，冷至0℃~3℃，加入对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐，加入乙酸酐，先慢后快地加入38%~40%的乙酸钠溶液。在18℃~22℃反应1h测定反应终点。•2）反应液冷至10℃~13℃析出结晶，过滤，先以1%~1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH7。工艺硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮4、对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的制备原理对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮工艺硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮工艺•1）将甲醇加入反应罐内，升温28℃~33℃，加入甲醛溶液，随后加入对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮及碳酸氢钠，测pH应为7.5。温度逐渐上升确认针状结晶全部消失，即为反应终点。•2）反应完毕，降温至0℃~5℃，离心、过滤，干燥得到对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮工艺硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮5.4氯霉素生产工艺原理及其过程•1、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备•2、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分•3、氯霉素的制备工艺氯霉素1、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备原理工艺氯霉素工艺•①异丙醇铝的制备；•②缩合反应，形成六元环过渡态；•③还原反应，把羰基还原成仲醇基；•④水解，把乙酰基除去；•⑤氨基游离。工艺氯霉素•1)注意水分的控制反应条件工艺氯霉素2、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分原理右旋“氨基醇”“氨基醇”消旋体左旋“氨基醇”工艺氯霉素工艺•1）将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇”加入拆分罐内，升温至50℃~55℃，加入活性炭脱色，过滤。投入“氨基醇”消旋体，在压力2.1×104Pa（160mmHg）以下搅拌加热，升温至全溶（约在60℃~65℃），保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温析出，冷至35℃，冷却，过滤，母液变为左旋。•2）将合并洗液的母液加入拆分罐内，再次投入“氨基醇”消旋体，操作同上。工艺氯霉素3、氯霉素的制备原理右旋“氨基醇”氯霉素二氯乙酸甲酯工艺氯霉素工艺•将甲醇置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入右旋“氨基醇”，于65℃左右反应1h。加入活性炭脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至15℃过滤，洗涤、干燥，得到氯霉素成品。工艺氯霉素•1)注意水分的控制反应条件工艺氯霉素思考题思考题1、氯霉素有几个手性中心，如何进行工艺路线的设计与选择？2、氯霉素有几种合成路线？工业上氯霉素采用哪种合成路线？各单元步骤的原理是什么，关键操作控制是什么？3、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备中水含量有何影响？为什么？氯霉素思考题2-1工艺路线设计有几种方法，各有何特点？如何应用？2-2工艺路线评价的标准是什么？为什么？2-3如何进行工艺路线的选择？化药工艺路线