第28章调血脂药与抗动脉粥样硬化药

第二十七章抗心绞痛药Antiangiticdrugsantiangiticdrugantiangiticdrug第一节概述心绞痛：是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的短暂的缺血与缺氧综合征。表现为胸骨后及心前区阵发性绞痛或闷痛，常放射至左上肢。是冠心病常见症状。antiangiticdrug心绞痛分型：（1）劳累型心绞痛：由劳累、情绪波动或其他增加心肌耗氧量的因素所诱发。•稳定型心绞痛•初发型心绞痛•恶化型心绞痛（2）自发性心绞痛：心绞痛发作与心肌耗氧量无明显关系，多发生于安静状态，发作时症状重、持续时间长，不易被硝酸甘油缓解antiangiticdrug（3）混合性心绞痛：在心肌需氧量增加或无明显增加时都可能发生。临床将初发型、恶化型及自发性心绞痛又称为不稳定型心绞痛•卧位型：休息或熟睡时发生•变异型：冠脉痉挛所诱发•梗死后心绞痛antiangiticdrug心脏冠脉解剖特征：⑴冠脉灌注在心舒张期，冠状窦口开在主动脉瓣的后部。⑵冠脉有输送血管（大）、阻力血管（小）之分，呈单枝楔状供应心肌。左、右冠脉存在侧支循环，但建立起来较慢。⑶冠脉在心脏的走向是由心外膜移行然后垂直穿插心肌间隙供应心内膜，心舒张期压力小，流速增加。antiangiticdrug心肌对氧的需求与消耗：⑴正常心肌摄取血液氧含量已达65~75%，增加氧供只能以增加冠脉血流量才能满足心肌作功的氧需求。而冠脉循环有较大储备能力，冠脉痉挛或冠脉狭窄降低了冠脉的储备能力，导致心绞痛。因此降低心肌对氧的需求量是治疗心绞痛另一主要措施。⑵心肌的氧耗包括心肌的基本代谢，心室壁肌张力、射血时间、心率和心收缩力，心率快、心收缩力增加都使心氧耗量增加，室壁肌张力愈高氧耗愈多。antiangiticdrug冠脉的壁粥样硬化、血小板聚集、血栓形成是诱发不稳定心绞痛的重要因素，现临床抗血栓形成的药物都有助于缓和心绞痛症状，而且可降低心肌梗死的发生率，降低病死率。抗心绞痛药一般可通过以下环节发挥疗效：⑴舒张冠脉，解除冠脉痉挛或促进侧支循环的形成。⑵舒张静脉，减少回心血量，降低前负荷；或舒张外周小动脉，降低心后负荷，以降低心射血阻抗，降低心室壁肌张力；或减慢心率；或抑制心肌收缩力，降低心作功氧耗量。⑶抗血小板聚集，抑制血栓形成，加速血流速度。antiangiticdrugantiangiticdrug药物分类：（一）硝酸酯类：硝酸甘油、硝酸异山梨酯等。（二）受体阻断药：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。（三）钙拮抗药：维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平等。antiangiticdrug第二节硝酸酯类硝酸甘油（nitroglycerin）[体内过程]P.O首过效应显著，F—8%，不宜采用。舌下给药（常用）经口腔粘膜迅速吸收，F—80%，2min见效，持续20-30min，t1/2:2~4min，软膏局部应用经皮肤吸收，有防治效果。antiangiticdrug[药理作用]1、松弛平滑肌：（舒张血管平滑肌作用最明显）舒张全身动、静脉，较大的冠状血管，毛细血管后静脉（容量血管）小动脉（阻力血管）与NO的释放增加有关。antiangiticdrug2、抗心绞痛作用（在血管内膜，产生NO而发挥作用）（1）降低心肌耗氧量舒张容量血管回心血量↓心室容积↓心脏前负荷↓舒张小动脉外周阻力↓射血阻力↓心脏后负荷↓（2）心肌血流重新分配，有利于缺血区灌注A、舒张较大的心外膜输送血管及侧枝血管——对阻力血管舒张作用小——缺血区阻力血管因缺氧而舒张——有利于血流经侧枝分流到缺血区。antiangiticdrugB、降低左室充盈压，增加心内膜层供血扩张静脉回心血量↓心室容积↓，舒张末压↓扩张动脉血管心脏射血阻力↓心室壁张力↓心室内压↓心内膜下层压力↓改善心内膜层供血供氧。（3）保护缺血的心肌细胞减轻缺血损伤•释放的NOPGI2、降钙素基因相关肽↑保护心肌•能抗血小板聚集、抗血栓形成加速血流有利于心肌缺血或急性心肌梗塞时改善心肌血液灌注。antiangiticdrug[扩张血管机制]硝酸甘油NO(+)GCcGMP↑细胞内钙释放↓外钙内流↓细胞内钙↓血管平滑肌舒张谷胱甘肽转移酶还有PGI2和细胞膜超极化机制参与。antiangiticdrug[临床应用]1.防治各型心绞痛:控制急性发作，（舌下给药起效迅速，疗效可靠）。3.难治性心衰（降低心脏前后负荷）2.急性心肌梗塞:早期舌下含服或iv.gtt缩小心肌梗塞范围、（降低心肌耗氧量，抑制血小板聚集及粘附）。4.急性呼吸衰竭和肺动脉高压antiangiticdrug[不良反应及注意事项]1、短时面红、头痛、眼内压升高2、过量血压过低心脏灌流↓反射性交感兴奋（心率↑收缩力↑）——加重心绞痛发作。3、引起高铁血红蛋白血症：呕吐、发绀硝酸甘油连续应用2周左右可出现耐受性（用药量大或应用过频易产生）。不同硝酸酯之间存在交叉耐受。硝酸异山梨醇酯:作用较硝酸甘油弱而持久。antiangiticdrug第三节β受体阻断药普萘洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔等。[抗心绞痛作用]心肌缺血:交感兴奋,儿茶酚胺释放↑兴奋心血管，耗氧↑，诱发心绞痛。1.降低心肌耗氧量心率↓收缩力↓耗氧↓，恢复心率无效。对心率减慢、舒张期延长和收缩力减弱明显的病人效果好。antiangiticdrug2.改善心肌缺血区供血（1）HR↓舒张期延长有利于血液从心外膜血管流向心内膜区。（2）缺血区血管代偿性扩张，阻力非缺血区冠脉血流重新分布，缺血区血供↑促进氧从Hb解离供氧↑（3）（—）心肌收缩性心室容积↑、射血时间↑部分抵消耗氧量的降低。antiangiticdrug还可抑制脂肪分解酶活性，减少FFA含量，减少耗氧；改善缺血区对葡萄糖的摄取和利用，改善糖代谢；1、稳定和不稳定型心绞痛减少发作次数，对合并高血压或心律失常更适合，不宜用于变异型心绞痛（阻断冠脉β受体可引起冠脉收缩）。[临床应用]antiangiticdrug无内在拟交感活性β受体阻断药：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等，能明显缩小梗塞范围，降低死亡率。2、心肌梗塞普萘洛尔：取消硝酸甘油反射性HR↑，心肌收宿力↑硝酸甘油：缩小普萘洛尔所致心室容积扩大和心室射血时间↑，能协同降低耗氧量，取长补短，用量减少，副作用少。普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用antiangiticdrug第四节钙通道阻滞药[抗心绞痛作用机理]1.降低心肌耗氧量：负性肌力，负性频率，血管平滑肌松驰，血压下降，减轻负荷，心肌耗氧量↓2.舒张冠状血管：舒张大的输送血管和小的阻力血管，解除冠脉痉挛，增加缺血区血液灌注；增加侧枝循环，改善缺血区的供血和供氧。antiangiticdrug3.保护缺血区心肌:消除细胞内钙超载（线粒体Ca2+过多—ATP↓—心肌细胞坏死）。4.抑制血小板聚集：降低血小板内钙浓度。[临床应用]1.心绞痛稳定型：三种药物均有效，可减少发作次数，减少硝酸甘油的用量，改善病人运动耐力。antiangiticdrug变异型：最有效，三药都可使用。不稳定型：硝苯地平扩血管强，加快心率，有增加心肌缺血危险性，慎用（可与β受体阻断药合用），维拉帕米、地尔硫卓减慢心率，无此影响。2．急性心肌梗死：促进侧枝循环,缩小梗死范围地尔硫卓、维拉帕米适用于心率较快的病人。antiangiticdrug与β受体阻断药相比有如下优点：1.有松驰支气管平滑肌作用，故更适合心肌缺血伴支气管哮喘者；2.有强大的扩张冠状动脉作用，变异型心绞痛是最佳适应症；3.其抑制心肌作用较弱，较少诱发心衰；4.心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病禁用β受体阻断药，而其因扩张外周血管恰好适用于此患者治疗。antiangiticdrug注意事项1.钙拮抗药、β-受体阻断药停药时宜逐渐减量，以防反跳。2.维拉帕米合用β-受体阻断药，加重对心脏的抑制、易引起传导阻滞、低血压、心动过缓、停跳；合用地尔硫卓时也需注意。硝苯地平与β-受体阻断药合用更安全：二者对降低心肌耗氧量起协同作用，β-受体阻断药可消除硝苯地平引起的反射性心动过速，后者可抵消前者缩血管作用。药理学