凝血与抗凝血平衡紊乱

(Coagulation-anticoagulationdisturbances)第十四章凝血与抗凝血平衡紊乱(Coagulation-anticoagulationbalance)第一节凝血与抗凝血平衡一、止凝血功能(Coagulationsystem)(一)血小板在凝血中的作用(Effectofplateletsonbloodcoagulation)血栓形成过程血小板粘附在内皮下胶原血小板不可逆聚集并释放弱激活剂PLA2PEPCAACOTXA2强烈促血小板聚集强激活剂G蛋白PLCPIP2DGIP3PKC蛋白磷酸化，调节血小板功能Ca2+释放，肌动蛋白收缩，形态变化释放反应ADP，5-HT，纤维蛋白原，凝血酶敏感蛋白，纤维连接蛋白进一步激活血小板负电荷的磷脂表面Ca2+凝血因子浓缩聚集纤维蛋白网血细胞血凝块激活血小板聚集GPⅡb/ⅢaLIBs,骨架蛋白再构，血小板变形凝血因子和凝血酶原活化的反应场所释放凝血因子和ADP等，促进凝血直接活化凝血因子释放的5-HT、ADP、组胺等能损伤内皮细胞，促进凝血过程。正常血液凝固过程内源性凝血酶原激活物外源性凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白启动＋(二)凝血系统及其功能凝血系统的激活分为三阶段：凝血酶原激活物形成阶段凝血酶形成阶段纤维蛋白形成阶段即Ⅲ因子，含有大量磷脂的跨膜糖蛋白，在Ca2+存在时，与Ⅶ因子结合形成Ⅶ/Ⅶa-TF-Ca2+复合物，启动凝血瀑布反应。TF在组织细胞中表达，肺、胎盘和脑等表达较高，组织损伤或坏死时可释放。内皮细胞和白细胞正常时不表达TF，但受到刺激或损伤时(如在炎症和免疫反应时)能大量表达TF。组织因子途径抑制物（TFPI)凝血的生理性启动因子组织因子（TissueFactor，TF）凝血因子：血小板Ca2+参与凝血过程的三要素:二、抗凝血系统(Anticoagulationsystem)细胞抗凝肝细胞单核—巨噬细胞系统清除促凝物质（内毒素等）清除活化的凝血因子血管内皮细胞(VEC)体液抗凝1.丝氨酸蛋白酶抑制物和肝素的作用（抗凝血酶Ⅲ-antithrombin）2.组织因子途径抑制物(TFPI),主要由内皮细胞合成。3.TM(thrombomodulin)-PC-PS-APCI系统组织因子途径抑制物(TFPI)灭活凝血因子Ⅶa和Ⅹa抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)抑制凝血因子Ⅹa、Ⅻa及凝血酶等的活性肝脏、EC肝素HSEC肝素PC酶原凝血活性降低内皮细胞表面凝血酶原APC蛋白S灭活Va,VIIIa血栓调节蛋白凝血酶肝脏阻碍Ⅷa，Ⅸa形成Ⅹ因子激活物阻碍Ⅴa,Ⅹa形成凝血酶原激活物限制Ⅹa与血小板结合纤溶酶原激活物抑制物灭活纤溶酶原激活物释放血栓调节蛋白－蛋白C系统三、纤维蛋白溶解系统(fibrinolyticsystem)纤维蛋白溶解系统组成及功能(fibrinolyticsystem)由纤溶酶原(PLg)、纤溶酶原激活物(PAs)、纤溶酶、纤溶酶原激活物抑制物(PAIs)和α2抗纤溶酶(α2－PI)等因子构成。纤维蛋白凝块溶解，保证血流畅通纤溶系统的激活肝,骨髓,肾等纤溶酶原组织和ECtPAuPA肾纤溶酶内源性凝血激肽释放酶ⅫaⅪa凝血酶MMP-3活化水解纤维蛋白(原)FDP水解各种凝血因子•纤溶酶原激活物抑制物－1(plasminogenactivatorinhibitortype-1,PAI-1)•补体C1抑制物•α抗纤溶酶•α2巨球蛋白纤溶系统的抑制四、血管内皮细胞在凝血、抗凝及纤溶过程中的作用血管内皮细胞在抗凝血中的作用VascularEndothelialCells&Anticoagulation抗凝•抗血小板作用(PGI2,一氧化氮，ADP酶)•抗凝作用(组织因子途径抑制物,血栓调节蛋白，抗凝血酶Ⅲ,肝素样分子)•纤溶作用(组织纤溶酶原激活物)•正常不表达TF促凝•分泌组织因子、凝血因子Ⅴ和Ⅷ等•分泌血管性假血友病因子（VonWillebrandfactor,vWF）•分泌纤溶酶原激活物抑制物正常受损多系统网络调控(Networkregulationofmultiplesystem)体内的凝血系统不仅与抗凝血系统间存在相互激活、相互制约的关系，还与激肽、补体等系统间存在着复杂的正负反馈关系(Disseminatedintravascularcoagulation)第四节弥散性血管内凝血概念致病因子凝血因子和血小板激活促凝物质入血广泛微血栓的形成凝血因子血小板纤溶活性加强血液凝固性下降出血贫血、休克、器官功能障碍诱发DIC的常见疾病类别比例（%）疾病感染性疾病30败血症，肺炎休克，流行性出血热，手术后感染，流脑，中毒性菌痢产科意外20-30羊水栓塞，胎盘早剥，宫内死胎，大出血，前置胎盘急性白血病、胰腺癌、结肠癌、恶性葡萄胎创伤与手术8-20恶性肿瘤12-15重要器官大手术、挤压伤综合征、大面积烧伤，器官移植术DIC病因和发病机制凝血系统的激活1.组织因子释放入血2.血管内皮细胞损伤及凝血抗凝功能失调3.血细胞破坏和血小板激活4.促凝物质释放入血组织损伤外科创伤恶性肿瘤产科疾患组织因子释放DIC释放TF抗凝作用降低tPA减少，PAI-1增多NO,PGI2,ADP酶产生减少，血小板黏附聚集胶原暴露，启动内源性凝血，激活激肽系统和补体系统血管内皮损伤，凝血、抗凝调控失调TM/PCHS/AT-ⅢTFPI血细胞破坏急性溶血、恶性疟疾红细胞大量破坏释放ADP、红细胞素血小板释放反应红细胞膜磷脂促凝血②感染内毒素中性粒细胞合成释放TF白血病白血病细胞大量损伤血液凝固性释放促凝物质化疗内毒素、免疫复合物、凝血酶、胶原、ADP、TXA2、儿茶酚胺等血小板粘附、聚集、释放反应血液凝固性外周血小板计数减少蛋白水解酶胰蛋白酶、蜂毒、蛇毒颗粒物质羊水、转移癌细胞等外源性促凝物质入血补体成分激活激活凝血系统损伤血管内皮激活单核细胞、血小板DIC病因和发病机制纤溶功能失调1.微血管局部抗凝活性降低（纤溶功能降低）：VEC损伤2.继发性纤溶功能亢进1、单核吞噬细胞系统功能受损2、肝功能障碍3、血液高凝状态4、微循环障碍5、不恰当地使用纤溶抑制剂DIC的诱发因素1.单核巨噬细胞系统功能受损严重感染、组织坏死、大剂量使用糖皮质激素、肝硬化、脾切除等单核巨噬细胞系统功能受损血液凝固性全身性Shwartzman反应动物小剂量内毒素小剂量内毒素DIC24小时2.肝功能障碍活化的凝血因子灭活纤溶酶原抗凝物质生成血液凝固性血液高凝妊娠凝血因子纤溶活性酸中毒肝素活性血管内皮损伤3.血液高凝状态4.微循环障碍血流缓慢、血细胞贴壁聚集DIC血栓形成缺血、缺氧、酸中毒内皮细胞受损（一）、分期1、高凝期2、消耗性低凝期3、继发性纤溶亢进期三、DIC的临床分期和分型高凝期此期特点：凝血系统被激活，血液凝固性此期持续时间短，临床症状不明显，易被忽略。实验室检查：血液凝固时间明显缩短、血小板粘附性增高。消耗性低凝期临床表现：患者有出血表现实验室检查：血小板减少（100×109/L），凝血酶原时间延长（3s），纤维蛋白原含量降低（1.5g/L）此期特点：因凝血所致的广泛微血栓形成消耗了凝血因子和血小板，使血液凝固性纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白（原）FDP纤溶酶原激活物(t-PA、u-PA)凝血系统激活激肽系统激活继发性纤溶亢进期急性型慢性型亚急性型发生时间症状、体征、实验室检查数小时1－2天数天数天重中轻常见病因严重感染、创伤异型输血移植排异恶性肿瘤转移宫内死胎恶性肿瘤胶原病慢性溶贫按DIC发生速度分型按DIC调控情况分型显性(overt)DIC非显性(non-overt)DIC一、出血(Bleeding)二、器官功能障碍三、休克四、贫血DIC的主要临床表现出血DIC出血（腹主动脉瘤）DIC引起出血的机制1、凝血物质因大量消耗而减少2、纤溶系统激活3、FDP形成4、血管损伤FDP抑制纤维蛋白单体聚合抑制血小板粘附聚集抗凝血酶FDP抗凝的机制Fbg、Fbn纤溶酶血浆鱼精蛋白副凝实验原理纤溶酶凝血酶纤维蛋白（原）纤维蛋白原FDP纤维蛋白单体（X.Y.D.E）（FM）纤维蛋白单体可溶性复合物FDP+纤维蛋白单体鱼精蛋白纤维蛋白多聚体沉淀鱼精蛋白+FDP-XD-二聚体检查凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白多聚体纤溶酶D-二聚体原发性继发性FbnFbg纤溶酶FDPFbg凝血酶FbnD—二聚体肾脏：肾小球毛细血管栓塞肾小球坏死。临床表现：蛋白尿，少尿，无尿急性肾衰。肺：出血、水肿、萎陷。临床表现：呼吸困难，紫绀呼衰。（二）器官功能障碍消化道：恶心，呕吐，腹泻，出血。肝脏：黄疸，肝功能不全。内分泌腺：肾上腺皮质缺血坏死华弗氏综合征。神经系统：神志模糊，嗜睡，昏迷，惊厥等心脏：心率失常，心衰，心梗心肌中的微血栓肝内微血栓肾内微血栓（纤维蛋白特殊染色）肺泡肺内微血栓1、微血栓形成及栓塞→微循环障碍2、广泛出血→有效循环血量减少3、激肽、组胺等使血管扩张，通透性增高4、缺氧、酸中毒→心肌受损→心输出量↓(三)微循环衰竭－休克组织灌流量减少一般发生于亚急性或慢性DIC。患者有贫血表现，血中可见不规则形状的碎裂红细胞(四)微血管病性溶血性贫血(microangiopathichemolyticanemia)纤维蛋白丝血流冲力RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左2000，右5200）五、DIC的防治原则治疗原发病，消除促凝因素补充血容量,改善微循环1.输血，特别是新鲜血2.平衡液、低分子右旋糖苷建立新的凝血纤溶间的动态平衡肝素抗凝机制：增强ATⅢ的作用，抑制各凝血因子的活性。促进VEC释放t-PA，激活纤溶系统。