盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用分享

盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用分享阿片受体主要类型及效应受体激动效应μμ1：脊髓上镇痛，镇静，催乳素分泌μ2：呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性κ脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉δ脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控μ受体活性σ呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大徐建国.疼痛药物治疗学,2007:82.常用阿片类药物类型及作用特点常用阿片类药物类型作用特点吗啡、芬太尼家族、氢吗啡酮μ受体激动剂强效镇痛羟考酮μ、κ双受体激动剂强效镇痛，独特减轻内脏痛；更少的呼吸抑制作用地佐辛混合激动-拮抗剂镇痛作用机制不明，主要用于术后中度痛1.盐酸羟考酮注射液中文说明书，2013.2.SavageSR,etal.AddictSciClinPract.2008;4(2):4-25.3.徐建国.临床麻醉学杂志.2014,30(5):511-513.4.耿立成.医学综述.2012；18(23)：4029-4031.羟考酮-唯一的μ、κ双受体激动剂羟考酮与阿片μ受体亲和力不高,为吗啡的1/5~1/10；羟考酮作用于κ2b受体；其镇痛作用中μ或κ受体所占比例不确定κ受体激动剂对内脏化学刺激引起的疼痛有抑制作用,但对热、炎性和压痛的抑制作用不明显。合成的特异性κ受体激动剂阿西马朵林与μ激动剂不同,较少引起躁动,无呼吸抑制、躯体依赖和胃肠道蠕动抑制作用羟考酮是μ、κ受体激动剂，对内脏痛效果更好羟考酮是μ、κ受体激动剂，其药理作用包括镇痛，以及其他抗焦虑、止咳、平滑肌作用等，其镇痛作用无封顶效应由于其κ受体激动作用，因而认为对内脏痛有较之单纯μ受体激动剂更好的镇痛效果徐建国.疼痛药物治疗学.2007:119.羟考酮其他作用特点羟考酮与吗啡、芬太尼等强阿片药相比，免疫抑制作用弱羟考酮不导致组胺释放,不抑制副交感神经,不导致心动过缓。羟考酮药物滥用的风险远低于其他μ阿片受体激动药。-当下有认为κ受体兴奋可产生镇痛作用和减轻内脏痛作用，但不引起精神欣快,胃肠道蠕动抑制和呼吸抑制作用,不导致成瘾性。羟考酮注射液药代动力学研究研究目的比较羟考酮不同给药方式的药代动力学研究人群23名健康男性受试者研究设计•4部分、单剂量、随机交叉研究•羟考酮注射液给药方式有静注、皮下和肌注，单次剂量为10mg/ml•羟考酮口服液，单次剂量为5mg/5ml研究终点药代动力学血样Dataonfile.Studycode:OXI1202.羟考酮静注时达峰时间为5分钟，半衰期为3.5小时合适的消除半衰期（3.5小时），降低给药频率，同时不增加药物蓄积风险Dataonfile.Studycode:OXI1202.AUC：曲线下面积；AUCn：最后一次测定血药时曲线下面积；Cmax：峰浓度；tmax：达峰时间；t1/2z：终末期半衰期参数静注(n=22)皮下(n=23)肌注(n=23)口服(n=23)AUCn(ng.h/ml)109.3108.5107.349.9AUC(ng.h/ml)110.4109.8108.651.0Cmax(ng/ml)35.2925.3122.8910.35tmax(小时)0.080.50.51t1/2z(小时)3.453.613.543.32羟考酮不同给药方式的药代动力学参数羟考酮起效迅速，与芬太尼相当哌替啶(i.m.)2吗啡(i.v.)3芬太尼(i.v.)4羟考酮(i.v.)41.耿立成,等.地佐辛药理及临床应用新进展.医学综述.2012;18(23):4029-4031.2.SorooriZZ,etal.JRMS.2006;11(5):292-296.3.TveitaT,etal.ActaAnaesthesioScand.2008;52(7):920-925.4.KochS,etal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52(6):845-850.1052-32-30525201510起效时间(分钟)i.m.：肌注；i.v.：静注q地佐辛(i.v.)115-30羟考酮独特药代动力学优势蛋白结合率40%~45%,主要与白蛋白结合,脂溶性低。静脉给药后迅速起效(2~3min),给药后1h脑脊液浓度可为血浆浓度3倍,由于该药脂溶性低,提示进入脑脊液有主动运输机制。N-CH3羟考酮N-H羟吗啡酮CH3OOOHOCH3OOOHO去甲羟考酮N-CH3HOOOHON-HHOOOHO去甲羟吗啡酮CYP3A4CYP3A4CYP2D6CYP2D6羟考酮的代谢产物主要是羟吗啡酮和去甲羟考酮HeiskanenTetal.ClinPharmacolTher.1998;64:603-611.在肝脏中，羟考酮主要的氧化途径为通过CYP3A4/5的N-去甲基作用成为去甲羟考酮次要氧化途径为通过CYP2D6的O-去甲基作用，成为羟吗啡酮羟考酮的代谢Lemberg2009-羟考酮15mg单次口服羟考酮去甲羟考酮74%羟吗啡酮2.9%去甲羟吗啡酮21%静脉给药后，羟考酮代谢产物的血浆浓度较低0510152025303504812162024血浆浓度(ng/mL)时间(小时)OxycodoneOxymorphoneNoroxoycodoneDataonfile.Studycode:OXI1202.羟考酮的镇痛作用不受代谢产物的影响，用于肾功能受损者更安全羟考酮主要代谢产物为羟吗啡酮和去甲羟考酮1：–羟吗啡酮有一定的镇痛活性，但其血浆浓度很低(约2%)，基本上可以忽略–去甲羟考酮几乎无镇痛活性羟考酮镇痛作用主要来源于自身活性，代谢产物的镇痛作用基本可忽略1由于代谢产物羟吗啡酮的活性较弱、临床作用甚微，所以羟考酮用于肾功能受损者更安全21.RileyJ,etal.CurrMedResOpin.2008;24(1):175-192.2.NHSpainmanagementguidelinebook2012.Availableat:[1]%20(1).pdf静脉推注给药2-3分钟起效1代谢产物的临床意义可忽略快速缓解疼痛羟考酮的药代动力学特点总结降低给药频率1.KochSetal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52(6):845-850.2.Dataonfile.Studycode:OXI1202.3.RileyJ,etal.CurrMedResOpin.2008;24(1):175-192.代谢产物无镇痛活性或血浆浓度很低3消除半衰期3.5小时2药代动力学特点疗效特点15常用阿片类药物的药代动力学参数阿片类药物起效时间达峰时间消除半衰期作用时间脂溶性吗啡5分钟330分钟42-4小时44-5小时*50.51芬太尼2-3分钟63-6分钟42-4小时40.5小时*53991舒芬太尼1-3分钟*55-6分钟*513.1小时70.5小时*57981,12地佐辛15-30分钟2——2.4小时22-4小时8——氢吗啡酮10-15分钟915-30分钟93.1小时102-3小时10——羟考酮2-3分钟15分钟13.5小时14小时110.71临床常用阿片类药物静脉给药后药代动力学特性(单次静脉给药)1.徐建国.临床麻醉学杂志.2014,30(5):511-513.2.耿立成.医学综述.2012;18(23):4029-4031.3.TveitaT,etc.ActaAnaesthesioScand.2008;52(7):920-925.4.徐建国.疼痛药物治疗学.2007:82-122.5.黄宇光,等.疼痛治疗学.2008:50.6.KochS,etal.ActaAnaesthesiolScand.2008Jul;52(6):845-50.7.舒芬太尼注射液中文说明书,2010.8.地佐辛注射液中文说明书,2009.9.jones,etal.2013Nurse'sDrugHandbook.2013:553.10.HillHF,etal.AnesthAnalg.1991Mar;72(3):330-336.11.邓小明,等.北京大学医学出版社.2009:133.12.崔琦芬,等.西北国防医学杂志.2013(05):446-448.羟考酮与吗啡的疼痛模型比较研究(μ、κ双受体激动剂vs.μ受体激动剂)StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.在内脏痛方面羟考酮较吗啡镇痛效果更显著StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.研究设计筛选与入组•24名阿片类药物初治的志愿者(男12名，女12名，平均年龄30岁，范围22-44岁)•这些受试者均身体健康，尤其是他们都没有任何长期疼痛。医学检查和血常规检测均显示正常研究方法•随机、对照、双盲、三交叉研究，每位受试者分三次随机给予吗啡30mg、羟考酮15mg或安慰剂，在给药前、口服给药后30分钟、60分钟及90分钟进行疼痛实验•实验性疼痛模型包含皮肤、肌肉、及内脏的多模式(机械、热及电刺激)疼痛实验•使用视觉模拟评分法(VAS)来评估疼痛和非疼痛感觉评估•观察受试者接受吗啡、羟考酮或安慰剂后，在皮肤、肌肉、内脏不同疼痛模式下对压力、电流强度和温度的痛阈改变VAS评分标准非痛觉强度评分：1-模糊感知到轻度感觉；2-明确感知到轻度感觉；3-模糊感知到中度感觉；4-明确感知到中度感觉痛觉强度评分：5-疼痛检测阈值；6-轻微疼痛；7-轻中度疼痛；8-中等疼痛强度；9-剧烈疼痛；10-难以忍受的疼痛1819研究方法刺激方式：肌肉：压力电刺激皮肤：夹痛热刺激电刺激食道：牵拉热刺激电刺激随机分组应用羟考酮、吗啡或安慰剂基线30min60min90min肌肉皮肤食道肌肉皮肤食道肌肉皮肤食道肌肉皮肤食道第1周第2周第3周给药方法*：吗啡口服液：30mg(2mg/ml)羟考酮口服液：15mg(1mg/ml)*为确保生物利用度差异并不利于羟考酮的疗效，研究选择的吗啡剂量是羟考酮的2倍StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.气囊内含感温器和电极液体注入后气囊膨胀研究方法食道刺激探头研究方法•在内脏机械和热刺激期间，受试者持续进行疼痛强度的评分。使用这些数据来绘制刺激-反应曲线•在所有组织电刺激过程中，当VAS达到1、3、5、7时，对受试者进行询问，并记录刺激强度•在对皮肤和肌肉进行压力刺激及对皮肤进行热刺激时，当疼痛强度变得无法忍受时(VAS=9，剧烈疼痛)，对受试者进行询问StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.皮肤刺激结果：羟考酮与吗啡对皮肤的镇痛作用相当*************与安慰剂比较，P0.05安慰剂吗啡羟考酮StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.************肌肉刺激结果：羟考酮与吗啡对肌肉的镇痛作用相当************与安慰剂比较，P0.05安慰剂吗啡羟考酮StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.************食道刺激结果：羟考酮对食道的镇痛作用强于吗啡****表示药物疗效与安慰剂和吗啡有显著差异(P0.05)(本研究中吗啡的疗效并不优于安慰剂)#曲线下面积代表对组织的热能刺激*与安慰剂和吗啡组比较，P0.05StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.食道刺激结果：羟考酮对食道的镇痛作用强于吗啡*安慰剂(▲)、吗啡(■)、及羟考酮(◆)给药60min后，食管机械刺激的刺激-反应曲线。误差线代表平均值的标准误。减轻机械性内脏痛方面，羟考酮优于吗啡和安慰剂(P0.05)StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.研究结论•吗啡和羟考酮对皮肤和肌肉均有镇痛作用•羟考酮对内脏痛的镇痛作用显著优于吗啡StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):