研究生讲座-转化医学-1

1曹流转化医学研究所教育部医学细胞生物学重点实验室现代生物医学研究模式在肿瘤学研究中的应用2研究宗旨:以疾病为导向的转化医学研究手段:系统生物学与模式生物学研究视角:表观遗传学与蛋白质修饰研究思路:系统稳态与功能平衡理念生物医学研究的新模式3研究宗旨:以疾病为导向的转化医学研究手段:系统生物学与模式生物学研究视角:表观遗传学与蛋白质修饰研究思路:系统稳态与功能平衡理念生物医学研究的新模式44医学研究存在问题（1）转化周期长转化医学研究的时代背景1979-1983五年间101篇重大发现5项通过FDA审查有价值者仅1项Cell、Nature、ScienceJEM、JCI、JBC20年后（美国卫生研究院2003统计）55癌症病人总数癌症死亡总人数人数(百万)1980年01234562010年2040年(预测)近四十年，全球投入超过4000亿美元的科研经费用于肿瘤的研究，获得156万篇研究论文医学研究存在问题（2）转化率低260180600400转化医学研究的时代背景6实验室研究难以转化到临床应用中医学研究存在问题（3）基础研究人员对临床需求不熟悉，缺乏转化意识临床工作者缺乏凝练具体问题的能力，缺少转化平台转化医学研究的时代背景7转化医学概念提出1992年Choi博士在《Science》上首次提出“从实验室到病床的概念”1996年Geraghty博士在《Lancet》杂志第一次提出了“转化医学”这一新名词2003年美国卫生研究院Zerhouni院长在《Science》上全面阐述转化医学的宗旨是将基础研究成果转化为有效的临床治疗手段，美国各大学相继建立起转化医学研究中心转化医学研究的时代背景8转化医学在我国发展状况2007年第一届国际转化医学大会2009年湖南大学湘雅转化医学研究中心2009年上海交通大学医学院成立儿科转化医学研究所2010年北京协和医院成立转化医学中心2010年第一届肿瘤基础和转化医学前沿研讨会2010年中国医科大学成立转化医学所。。。。。。2013年第四届中美转化医学国际论坛转化医学研究的时代背景9临床疾病诊治生物医学信息学医学基础研究新药物的研发寻求有效药物阐明作用机制临床试验(I、II、III、IV期)疾病的病因学、疗效、预后调查为诊防治措施提供理论依据群体发病病因综合系统分析探索药物靶点研发新型药物临床疾病问题的提出阐明病因与发病机制转化医学研究的时代背景10探索发病机制生物标记物信号途径临床诊断临床症状标记物监测药物开发先导物设计药物结构优化动物实验临床治疗诊疗方案临床干预评估多学科交叉研究生物信息信息学计算机科学研究资源协同创新适合转化医学科研组织管理模式，是推动转化医学发展的突破点转化医学研究的时代背景11转化医学工作的几点思考1.以解决重大疾病问题为导向，提高转化意识2.加强基础科研力量，搭建基础临床转化桥梁3.整合的研究队伍，培养基础与临床两用人才4.整合科研资源，推进综合转化医学中心建设12研究宗旨:以疾病为导向的转化医学研究视角:表观遗传学与蛋白质修饰研究手段:系统生物学与模式生物学研究思路:系统稳态与功能平衡理念生物医学研究的新模式132010国际癌症大会癌症病人总数癌症死亡总人数人数(百万)1980年01234562010年~260万~180万~400万~600万2040年(测)近30年中国癌症死亡人数增加80%肿瘤发生率在短期内迅速上升非遗传因素表观遗传学调控蛋白质翻译后修饰中国近年癌症发生的现状14“表观遗传”是指在DNA序列不发生改变的情况下,生物的表型或基因表达所发生的稳定和可遗的传变化.表观遗传学“表观遗传学”主要着眼于基因与环境相互作用对健康和疾病发生发展的影响,已成为揭示疾病发生发展机制的新视角.生物医学研究的新视角15表观遗传学调控-组蛋白乙酰化H1组蛋白DNA核小体中心组蛋白基因转录STOP乙酰转移酶HSFGCCCAATNF-YcNF-YbNF-YaSp1/2/3基因转录去乙酰化酶生物医学研究的新视角16在后基因组时代，蛋白质组学研究的不断深入，蛋白质的翻译后修饰规律逐步被阐明，发现蛋白修饰几乎参与调控人体所有的生命现象与各种疾病的发生发展过程.通过探索蛋白质修饰规律，有望为重大疾病提供生物标记物及其药物靶标.目前，蛋白修饰的调控酶已成为当今创新药中的主要靶点，也是转化医学研究中的热点之一.蛋白质修饰生物医学研究的新视角17DNA组蛋白表观遗传学调控、蛋白修饰与细胞稳态乙酰化甲基化磷酸化泛素化乙酰化甲基化磷酸化泛素化影响基因转录调控蛋白表达影响蛋白构象调节蛋白功能甲基化乙酰化RNA沉默细胞稳态、生命和谐“质”的调控“量”的影响表观遗传调控蛋白质修饰生物医学研究的新视角18研究宗旨:以疾病为导向的转化医学研究视角:表观遗传学与蛋白质修饰研究手段:系统生物学与模式生物学研究思路:系统稳态与功能平衡理念生物医学研究的新模式19系统生物学是探索细胞信号转导和基因网络调控、生物系统之间的结构和功能的协同作用，及其内在的相互关系.模式生物是系统生物学开展分子网络调控机制研究的重要模型与手段.常见的模式生物有:线虫、果蝇、斑马鱼、小鼠等.生物信息学是利用数学、信息学、统计学和计算机科学的方法研究生物学的问题，是分子生物学与信息技术的结合体.系统生物学、模式生物、生物信息学II.生物医学研究手段的转变20研究内容:基础研究、临床实践和观察的资料、数据和分析.研究目的:揭示生命的生理和病理机制，提供人类疾病的预警措施与防治策略提供依据.研究平台:通过转基因动物模型结合分子生物学手段，对正常生命与疾病进程进行全方位、立体化、多视角的研究.研究对象:系统生物学与生物信息学的结合,以及模式生物的利用是转化医学研究的关键手段.系统生物医学、生物信息学与模式生物学21研究宗旨:以疾病为导向的转化医学研究视角:表观遗传学与蛋白质修饰研究手段:系统生物学与模式生物学研究思路:系统稳态与功能平衡理念生物医学研究的新模式22细胞是生命的基本单位,生物进化使其获得诸多稳态维系机制,如细胞周期检验、细胞衰老、细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬等,是维系细胞正常生命活动的保障.蛋白质是生命的载体与功能执行者,其功能受到翻译后修饰与表观遗传学的质量调控,其功能异常导致细胞稳态维系机制的“平衡失调”是肿瘤发生发展的根源.生物医学研究的整体思路系统稳态与功能平衡理念23研究项目的整体思路STOP衰老疾病神经退行性病变肿瘤的发生发展表观遗传学调控蛋白质翻译后修饰年龄增加细胞生命活动内外环境胁迫性应激反应细胞周期调控细胞衰老细胞凋亡细胞自噬反应细胞稳态非增殖性细胞可增殖性细胞表观遗传学调控蛋白质翻译后修饰24肿瘤诊治现状诊断标记物不明确细胞恶变途径的复杂性诊断标记物的不确定性正常细胞肿瘤发生肿瘤细胞25肿瘤细胞异质性肿瘤治疗耐药性肿瘤诊治现状肿瘤的耐药性肿瘤进展26致癌因子Ras、Myc..抑癌因子p53、PTEN..探索肿瘤发生发展途径的共性抗癌之旅漫漫、出路在何方？正常细胞肿瘤细胞细胞周期异常能量代谢紊乱癌变27217细胞周期相关(217)77能量代谢相关(77)细胞周期与能量代谢共享转录因子（p53、PTEN、HIF1a、MYC、E2F1、Atg7…）58共享因子调控肿瘤细胞周期与能量代谢的共享因子28细胞稳态失衡细胞周期调控与能量代谢途径重编程细胞周期调控重编程肿瘤细胞周期与能量代谢重编程关键节点蛋白功能研究肿瘤研究的新视角能量代谢途径重编程肿瘤细胞能量代谢紊乱正常细胞细胞周期异常癌变