多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤定义是一种浆细胞克隆性疾病，恶性浆细胞无节制地增生、广泛浸润和大量单克隆免疫球蛋白的出现及沉淀，正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞综合征、肾功能不全等临床症状。注1：最初认为源于浆细胞的恶变，尔后免疫学和分子生物学研究提示起始于早期前B细胞恶变。或起源于较前B细胞更早的造血前体细胞的恶变。也有人认为来源于分化晚期B细胞的恶变。现在还搞不清楚。临床表现中位发病年龄57岁（50-60岁最常见），男女比例：1.4:1常见症状包括骨髓瘤相关器官功能损害的表现，即“CRAB”症状（血钙增高，肾功能损害，贫血，骨病），以及淀粉样变性等靶器官损害相关表现。注1：目前认为，熔骨性病变主要并非由瘤细胞直接侵蚀骨质引起，而是由瘤细胞和骨髓基质细胞分泌一些引起激活破骨细胞所致。此外Wnt信号通道的抑制因子DKK1的MM中高表达，DKK1可抑制成骨细胞的分化和功能。初诊入院检查必检项目：血液检查：血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、血清蛋白电泳、β2微球蛋白、外周血涂片、血清免疫球蛋白定量。尿液检查：尿常规、24小时尿轻链、尿免疫固定电泳骨髓检查：涂片、活检+免疫组化影像学检查：全身X线（包括头颈、骨盆、股骨、肱骨、腰椎、胸椎、颈椎）初诊入院检查对诊断或判断预后有价值的项目：血液检查：sFLC（血清游离轻链）。尿液检查：24小时尿蛋白谱（MM肾病及怀疑淀粉样变者）骨髓检查：流式细胞术，FISH（包括IgH重排、17p-、13q14缺失、1q21扩增；若IgH重排阳性，则进一步检测t(4;14)、t(11;14)、t(14;16)、t(4;20)等）影像学检查：CT、MRI、PET-CT诊断活动性MM诊断需满足第1、2条，加上第3条中任何一项1、骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤2、血清和/或尿出现单克隆M蛋白（注1）3、骨髓瘤引起的相关表现：（1）、靶器官损害表现（CRAB），C：校正血清钙＞2.75mmol/l；R：肾功能损害（肌酐清除率＜40ml/min或肌酐＞177umol/l）；A：贫血（HGB＜100g/l或低于正常下限20g/l）；B：溶骨性破坏，通过影像学检查显示1处或多处溶骨性病变。（2）、无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（SLiM），S：骨髓单克隆抗浆细胞比例≥60%；Li：受累/非受累血清游离轻链比≥100；M：MRI检查出现＞1处5mm以上局灶性骨质破坏。诊断冒烟型骨髓瘤诊断需满足第3条，加上第1或2条1、血清单克隆M蛋白≥30g/l或24小时尿轻链≥1g；2、骨髓单克隆浆细胞比例10-60%；3、无相关脏器及组织的损害。注1：无血、尿M蛋白量限制，如未检测出M蛋白（诊断未分泌型MM），则需骨髓瘤单克隆浆细胞≥30%或活检为浆细胞瘤并需行免疫组化等证实κ或λ轻链限制性表达。注2：MGUS（意义未明单克隆免疫球蛋白增多症）：同时满足1、血清单克隆M蛋白＜30g/l；2、骨髓单克隆浆细胞比例＜10%；3、无相关器官及组织的损害（无终末器官损害，包括溶骨改变）分型依照异常增殖的免疫球蛋白类型，分为：IgG型：50-60%，具有MM的典型临床表现IgA型：15-20%，有M成分出现在α2区、骨髓中有火焰状瘤细胞、高胆固醇血症和髓外骨髓瘤较多见等特点。IgD型：少见IgM型：由于分子量巨大，易引起高粘滞综合征。IgE型：罕见，溶骨性病变少见，外周血中浆细胞增多，可呈浆细胞白血病图像。轻链型：15-20%，常分化差，增殖迅速，骨骼破坏及肾功能损害较重，预后较差。双克隆型以及不分泌型。每一种又可以根据轻链类型分为κ型和λ型。鉴别诊断巨球蛋白血症：虽然血中出现大量单克隆IgM，但骨髓中淋巴样浆细胞增多而非骨髓瘤浆细胞增多，且少有溶骨性损害或肾功能不全。重链病：血清中仅出现单克隆重链，轻链缺如，无本-周蛋白尿，多无骨骼破坏。原发性淀粉样变性：有血清M蛋白和本-周蛋白尿，但骨髓中无骨髓瘤细胞，也不出现溶骨损害。分期：1、DS分期注1、此分期着眼于肿瘤负荷而未反应肿瘤的生物学特征，在出现新药治疗后，与生存的相关性较差。注2：对于DSI期患者不需要进行治疗。注3：IA中位生存期45个月；IB期仅为22个月。满足所有条件：1、血红蛋白＞100g/l；2、血清钙≤2.65mmol/l；3、X线：骨骼结构正常或孤立骨髓浆细胞瘤；4、骨髓瘤蛋白产生率低（IgG＜50g/l，IgA＜30g/l，尿本周蛋白＜4g/24h）亚型：A：肌酐＜177umol/l；B型：肌酐≥177umol/l；II既不符合I又未达到III者III符合以下一项或一项以上：1、血红蛋白＜85g/l；2、血清钙＞2.65mmol/l；3、骨骼检查中溶骨病变＞3处；4、血清或尿骨髓瘤蛋白产生率高（IgG＞70g/l，IgA＞50g/l，尿本周蛋白＞12g/24h）分期：2、ISS分期注1、新药治疗时代，ISS分期在I期仍有判断预后能力，但II、III期患者生存时间并无统计学差异。注2：血清游离轻链比值＜0.3或＞32的患者预后差，有人认为把异常游离轻链比值、β2-微球蛋白≥3.5mg/l、白蛋白＜35g/l作为IV期，中位生存期22个月。分期特点中位生存期（月）（2005年）I满足所有条件：1、β2-微球蛋白＜3.5mg/l；2、白蛋白＞35g/l62II介于I和III之间者4429IIIβ2-微球蛋白＞5.5mg/l预后分层：1、IMWG注1：不良FISH阳性为t（4,14）和/或17p13缺失和/或1q21扩增（年）低危ISSI/II期且无不良FISH，年龄＜55岁＞10中危不符合低危组和高危组7高危ISSII/III期伴t（4,14）/17p13缺失2预后分层:2、mSMART（年）标危其他全部包括：超二倍体、t（11,14）、t（6,14）8-10中危t（4,14）、常规显带技术13号染色体缺失或亚二倍体、浆细胞标记指数≥3%4-5高危t（14,16）、t（14,20）、17p缺失、GEP有高危信号3治疗：治疗指征1、对于非进展性、无MM相关症状的患者（即冒烟型），一般认为不需治疗，而应密切观察病情。待出现MM相关症状后即可开始治疗。2、对于冒烟型MM，不应化疗但可给予免疫反应调节剂（如沙利度胺）或生物反应调节剂（如干扰素）治疗。3、MGUS无需治疗，仅需定期复查。治疗方案的选择＜65岁，适合移植的初治患者提倡3-6个疗程含新药方案（不含马法兰等烷化剂）的诱导治疗，然后予以大剂量马法兰联合自体干细胞移植，移植后视MRD以及危险分层情况再考虑是否巩固治疗加深缓解深度以及维持治疗延长CR状态以达到长期生存目的。5年生存率80%一、诱导化疗（以前VAD）：1、沙利度胺为基础的方案：单用有效率低（30%），联合地米（TD），ORR：76%，＞VGPR：35%，CR：4-20%。该药诱导CR偏低，有外周神经毒性发生，但价格比较便宜，适合经济情况不佳的患者。2、来那度胺为基础的方案：联合地米（RD/Rd）：ORR：68-91%，＞VGPR：24-63%，CR：4-22%。Rd联合CTX组成CRd：ORR：85%，＞VGPR：47%，sCR：13.2%。RD联合阿克拉霉素组成BiRD：ORR：90.3%，＞VGPR：73.6%，sCR：30.6%。来那度胺为基础的方案缓解率高，缓解质量好，但昂贵，且对干细胞有累积毒性，3-4疗程即需采干。治疗方案的选择＜65岁，适合移植的初治患者3、万珂为基础的方案：联合地米（VD）：ORR：78.5%，＞VGPR：37.7%，CR/nCR：14.8%。突出的毒副作用是外周神经炎但主要以1-2级为主。VD联合CTX、蒽环类组成三药方案:CR/nCR：32-46%,＞VGPR：62-74%。对造血干细胞无毒副性。还克服了t(4;14)的不良预后。缺点：贵。几药联合：3药基本上优于2药，但4药不一定优于3药，目前移植前诱导治疗主张3药联合，如：VCD、VTD、PAD、VRD。二、移植后巩固治疗：50%的患者在ASCT后并不能获得CR，巩固治疗在移植后可进一步加深缓解。常用方案有：TD、VTD、VRD、单药万珂及Carf-TD方案。三、维持治疗：沙利度胺、来那度胺、万珂、治疗方案的选择＞65岁及不适合移植的初治患者一、诱导化疗（以前是MP）：8-9个月的有效治疗达到最大程度的缓解。1、沙利度胺为基础的方案：TD劣于MP；CTDa略优于MP；MPT：PFS：15-27.5个月，OS：45.3-51.6个月。沙利度胺为基础的方案中MPT疗效最佳，相对耐受性较好，使用方便，价格便宜，是老年MM的一线方案。2、万珂为基础的方案：MPV：PFS：24个月，3年OS：68.5%。对肾功能不全的老年患者不适宜用马法兰方案，VD方案更适合。3、来那度胺为基础的方案：RD/Rd；MPR：PFS：14个月，3年OS：62%。三、维持治疗：沙利度胺、来那度胺、万珂难治复发的方案选择原发耐药的选择：换用未用过的新方案，如能获得PR及以上疗效，条件合适者应尽快行ASCT，符合临床试验者进入临床试验。可选方案有：Rd、RVD、MPR、RCD、RAD、B±DCEP、大剂量环磷酰胺（HD-CTX）、DT-PACE±V难治复发的方案选择复发患者的治疗：需个体化评估以决定治疗时间。伴有CRAB表现的复发患者，需立即启动治疗。但如果患者M蛋白或游离轻链水平（FLC）倍增时间2个月，即使没有出现临床症状，也需开始治疗难治复发的方案选择复发患者治疗的方案选择：1、6个月以内复发，可换用其他机制药物联合方案；2、6-12个月复发的首选换用其他机制药物联合方案，也可使用原药物治疗；3、12个月以上者可选用原方案再诱导也可换用其他机制药物联合方案。