多发性骨髓瘤规范化治疗及新进展

多发性骨髓瘤规范化治疗及新进展内容•AngelaDispenzieri:Myeloma:managementofthenewlydiagnosedhighriskpatient•NoopurS.Raje:Sequencingofnontransplanttreatmentsinmultiplemyelomapatientswithactivedisease•PhilipL.McCarthy:Roleofstemcelltransplantandmaintenancetherapyinplasmacelldisorders•初治MM(适合移植/不适合移植)的一线治疗•复发难治MM的新型治疗药物•高危患者的治疗选择新的危险分层系统:R-ISS分期定义OSI期Alb35g/L和b2MG3.5mg/L62mII期非I/II期46mIII期b2MG5.5mg/L29m分期定义PFSOSR-I期ISS-I期和标危CA/LDH正常66mNRR-II期非R-I/II期42m83mR-III期ISS-III期和高危CA或LDH升高29m43mCA:细胞遗传学异常高危CA:17p-,或t(4;14);或t(14;16)MM的整体治疗模式诱导治疗ASCT巩固治疗维持治疗诱导治疗维持治疗支持治疗难治复发一线治疗适合移植不适合移植适合移植的NDMM一线诱导•三药两药•VRD推荐作为标准诱导，特别是高危患者•VCD,PAD,VTD也是选择•四药组合是否更好？VRD+DARA?IFM/DFCI2009:新药时代ASCT仍有必要？NDMM18-65yRVDx3RVDx3CTX+G-CSFSC采集CTX+G-CSFSC采集ASCTRVDx3RVDx2RVDx2R维持3yOS:88%vs88%3yPFS:61%vs48%•自体移植vsVRD有着更好的FCM-MRD阴性率80%vs65%（p.001)•更长的PFS•OS需要等待更长的随访EMN02/HOVON95研究:ASCTvsMPVNDMM(n=1192)VCDx3-4VMPx442d/周期（n=497）ASCT单次（n=488）或二次(n=207)VRDx2------R10mgPFS•ASCTvsMPV组有着更好的PFS•进展或死亡风险降低了27%•ASCT降低了高危组的进展风险:ISSⅢ期(HR=0.52;P=0.008)CA高危组*(HR=0.72;P=0.028)*t(4;14),ordel(17p),ordel(1p),or1q+新药时代,ASCT仍不可替代！ASCT后的巩固/维持治疗巩固治疗•二次ASCT•基于药物的联合治疗沙利度胺硼替佐米来那度胺维持治疗•糖皮质激素•干扰素•沙利度胺•硼替佐米•来那度胺二次ASCT•IFM94/Bologa76:1stASCT后未达VGPR者有EFS获益，但均无OS获益•GMMGHD2:单次MEL200vs双次MEL200，序贯干扰素维持•中位随访11y:二次移植无EFS/OS获益EMN02/HOVON95研究:单次vs二次单次ASCT二次ASCTp值PFS,m45NRP=.033yPFS,%6073OSNRNR-•PFS获益亚组:b2MG3.5mg/L,HR0.59(0.34-0.99)高LDH水平,HR0.52(0.28-0.95)R-ISS2期,HR0.50(0.31-0.80)高危CA,HR0.57(0.35-0.93)NDMM(n=1192)VCDx3-4VMPx442d/周期（n=497）ASCT单次（n=488）或二次(n=207)VRDx2------R10mg高危患者可能从二次移植中获益•多项单次vs二次移植前瞻性研究的汇总分析•纳入n=606接受过含硼替佐米诱导的患者，比较单次vs二次移植•危险因素:ISS-3期、高危CA、和诱导后未能获得CR对于高危CA&Bortz诱导后未达CR者；二次移植有着PFS&OS获益异基因造血干细胞移植•清髓移植：高TRM•ASCT序贯RIC仍有一定的治疗地位，可能是极高危年轻患者的治疗选择•RIC后序贯免疫治疗是研究方向加拿大的一项单中心研究•N=92NDMM；ASCT序贯全合RIC•中位随访8.8y10yPFS41%10yOS62%ASCT后的新药巩固治疗是否获益？巩固方案诱导后CR率ASCT后CR率巩固后CR率Bortz单药NA20%45%VTD22.5%49%61%VRD23%42%48%KTD33%38%67%KRD10%25%70%巩固治疗能提高疗效约20~30%，但PFS获益不肯定，无OS获益证据VTD:硼替佐米+沙利度胺+地塞米松；VRD:硼替佐米+来那度胺+地塞米松KTD:卡非佐米+沙利度胺+地塞米松；KRD:卡非佐米+来那度胺+地塞米松EMN02/HOVON95研究:VRD巩固治疗RVD(n=450)Control(n=435)PFS65%vs60%；HR0.78(0.61-1.0),p=.045OS86%vs86%；HR1.16(0.76-1.75),p=.5•R2后中位随访25m•巩固治疗提高了CR率和PFS•PFS获益不依赖于ISS分期,但主要限于CA标危组•高危CA不获益NDMM(n=1192)VCDx3-4VMPx442d/周期（n=497）ASCT单次（n=488）或二次(n=207)VRDx2------R10mg24271827424739472216251344137RVD无巩固RVD无巩固PRVGPRCRsCR巩固前巩固后BMTCTN0702-StaMINA研究•70yNDMM•既往1y内接受过2程诱导•无进展•器官功能正常•N=758ASCTMEL200mg/m2二次ASCT（n=247）VRDx4(n=254)无巩固R维持直到PD•RVD:Vel1.3mg/m2d1,4,8,11;Rev15mgd1-15,Dex40mgd1,4,8,11•R-MT:10mgd1-21/28BMTCTN0702-StaMINA研究诱导单次ASCT(n=257）RVD维持（n=254）二次ASCT（n=247）RVD565357VCD161413RD91110VD131311其他8109高危*232623完成率NA8868R-MT958383*b2MG5.5或高危CA100806040200PFS(%)012243838-MoEstimate(95%CI)TandemASCT:56.5(49.4-62.9)RVDconsolidation:56.7(50.0-62.8)SingleASCT:52.2(45.4-58.6)MosFromRandomization100806040200OS(%)012243838-MoEstimate(95%CI)TandemASCT:82.0(76.3-86.5)RVDconsolidation:85.7(80.5-89.5)SingleASCT:83.4(77.9-87.7)MosFromRandomization•在R-MT背景下没有发现巩固治疗的获益，无论是ASCT或RVD•诱导治疗不统一，入组疗效不一致？•完成率不一致：二次移植组有32%未完成•亚组分析数据还太少？ASCT后的Thal维持治疗研究PFS获益OS获益复发后OSSpencer,2009YesYes(3y)相似Attal,2006YesYes(39m)；No(5.7y)相似Barlogie,2006,2008,2010YesYes(7.2y)Thal维持缩短Lokhorst,2010YesNoThal维持缩短Morgan,2012YesNoThal维持缩短Stewart,2013YesNoThal维持缩短•高AE率，高停药率•MRCIX研究显示，高危CA组的OS更短ASCT后的来那度胺维持治疗:标准治疗CALGB100104IFM2005-02GIMEMARV-MM-PI-209Meta分析N=1209PFS获益加倍:21~23m➤41~46m死亡风险下降26%;预计OS增加2.5yISS-3期/CA高危组OS不获益ASCT后的硼替佐米维持治疗研究n治疗方案PFSOSHOVON65MM/GMMG-HD491m随诊413414PADx3-ASCT-V1/2wx2yVADx3-ASCT-T1/dx2y34m28mP=.00190m83mP=.04PETHEMA/GEM34.9m随诊898790VT1cycle/3m+T1/dx3yT1/dx3yIFNa3/wx3yVT组有着明显的PFS优势P.0009OS相似HOVON65MM研究：PADx3–ASCT–Bortz维持组：17p-患者同样获益CA高危组患者可以采用硼替佐米的维持治疗维持治疗的演变&现状R-MTV-MT不适合移植的NDMM诱导治疗•MPT，VD，VCD•VISTA研究:MPV•FIRST研究:Rd•SWOGS0777:VRD48787771867277652658414077565547MPCTDaRdconRd18RD/RdVMPVMP/VTPMPTSRHR3yPFS老年学评估对老年MM的预后价值积分012年龄7576-8080ADL44-IADL55-CCI12-分组积分健康,fit0一般健康,intermediatefit1虚弱,frail2虚弱组有着更高的停药率基于老年学评估的剂量调整虚弱组有着更差的生存药物RVDRVD-lite来那度胺25mgd1-1415mgd1-14硼替佐米1.3mg/m2d1,4,8,111.3mg/m2d1,8,15,22地塞米松20mgd1-2,4-5,8-9,11-1220mgd1,8,15,22Rd:R25mg减量为15mg;Dex减量为20mg/w维持治疗:来那度胺FIRST研究:Rd持续vsRd18vsMPT,n=1623•Rd持续有着明显的PFS获益；相对于MPT有着OS获益•Rd持续对于高危CA(17p-,t(4;14),t(14;16))患者无PFS/OS获益3yPFS:3%vs10%vs3%3yOS:41%vs40%vs47%硼替佐米维持治疗GIMEMA-MM-03-05研究:VMPTVTx2yvsVMP无维持,n=511固定周期的Bortz维持治疗有着PFS和OS获益维持治疗的现状R-MTRd-MTV-MT维持治疗的未来•新型药物•Ixazomib,Daratumumab,Elotuzumab•联合方案维持•维持治疗的个体化•基于细胞遗传学分层:单药for标危;iMiDs&PIfor高危？•基于毒性:QoL•基于MRD状态:MRD阴性不维持？•寻找可靠的生物学标记物:预测疗效？难治/复发性MM药物研究方案ORRVGPRPFS卡非佐米ASPIREKRdvsRd87%vs67%70%vs40%26.3mvs17.6mIxazomibTOURMALINE-MM1IRdvsRd78%vs72%48%vs39%20.6mvs14.7mElotuzumabELOQUENT-2Elo-RdvsRd79%vs66%33%vs28%19.4mvs14.9mPanobinostatPANORAMA1Pano-VdvsVd61%vs55%-11.99mvs8.08m泊马度胺MM-003PdvsDex31%vs10%6%vs1%4.0mvs1.9mDaratumumabCASTORVd-DaravsVd83%vs63%59%vs29%NEvs7.2mDaratumumabPOLLUXRd-DaravsRd93%vs76%76%vs44%NEvs18.4m•PI:Marizomib,Oprozomib•HDACinhibitors:Ricolinostat,ACY-241•Monoclonalantibodies:BCMA,CD38,CD138,PD1,PD-L1•Others:Selinexor,Vemurafenib,Venetoclax(Bcl-2)总结-U.S.Rd/RV1y适合移植的NDMM标危组高危