第九章 生物碱

目的要求：۞生物碱的定义、分类۞理化性质（溶解度、检识反应、碱性、C-N键的裂解反应）۞提取分离方法۞波谱鉴定一、生物碱的定义及类型二、生物合成三、分类四、理化性质五、提取分离六、结构鉴定七、生物碱各论1803年：Derosones首先从鸦片中分离出第一个生物碱那可汀（narcotine）1806年：德国学者F.W.Serturner从鸦片中分出吗啡碱(morphine)1810年：西班牙医生Gomes从金鸡纳树皮中分得结晶，是奎宁（quinine)和辛可宁(cinchonine)的混合物1817年：发现士的宁(strychnine)、吐根碱(emetine)一生物碱研究历史:1819年：发现马钱子碱(brucine)、胡椒碱(piperine)、咖啡碱(caffeine)1820年：发现奎宁、秋水仙碱(colchicine)等1870年：确定第一个生物碱毒芹碱的结构式我国赵学敏《本草纲目拾遗》记载：17世纪初《白猿经》一书中即记述了从乌头中提炼出砂糖样毒物作箭毒用，用现代的观点分析，该物质应是乌头碱(aconitine)。这比欧洲科学家发现的生物碱要早二百年左右。现从自然界中分离得到约10000种《全国医药产品大全》中收载的药物及其制剂达六十余种植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性比较重要的具生物活性的生物碱：镇痛作用：吗啡（morphine）止咳作用：可待因(codeine)平喘、抗哮喘作用：麻黄碱(ephedrine)松弛平滑肌作用：罂粟碱(papaverine)抗菌消炎作用：小檗碱(berberine)解痉和解有机磷中毒的作用：阿托品（atropine）、莨菪碱（hyoscyamine）降压作用：利血平（reserpine）抗疟作用：奎宁（quinidine）抗癌作用：长春碱（vinblastine）长春新碱（vincristine）喜树碱，美登木素等比较重要的具生物活性的生物碱：关附甲素抗心律不齐近年来，我国自主开发研制的成为新药的生物碱类化合物石杉碱甲防治早老性痴呆症NHNH2O植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾。NOOC2H5C2H5NH2普鲁卡因procaine(合成品)局麻药NCH3HCOOCH3OO古柯碱cocaine（可卡因）生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索广义指天然产的一类含氮的有机化合物；多数具有碱性且能和酸结合生成盐；大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内；多数有较强的生理活性。二生物碱的定义OOMeOMeMeOMeONHCOCH3NOOOOHNHCH3例外秋水仙碱——几乎没有碱性，氮原子不在环上胡椒碱——为含氮杂环的衍生物，但不易与酸结合成盐麻黄碱——氮原子不在环上，应属于芳烃胺衍生物新的定义：指含有负氧化态氮原子存在于生物有机体中的环状化合物负氧化态氮原子：胺(-3)、氮氧化物(-1)、酰胺(-3)和季胺排除NO2(+3)、NO(+1)生物有机体：限于植物、动物、其他生物有机体排除合成的等环状结构:排除小分子胺类、非环的多胺和酰胺三生物碱的分布主要分布于植物界，在动物中发现的生物碱极少。1、系统发育较低级的类群中生物碱分布较少或无藻类、水生植物、异养植物----无生物碱菌类----少数：麦角菌含有麦角生物碱类地衣、苔藓----少数：简单吲哚类生物碱蕨类----简单型生物碱除外,结构复杂者集中于小叶型真蕨：木贼科、卷柏科、石松科等2、生物碱集中分布在系统发育较高级的植物类群裸子植物：少数科属：紫杉科红豆杉属、麻黄科麻黄属等被子植物：单子叶植物---少数科：百合科、石蒜科和百部科等双子叶植物---较多科：毛茛科、木兰科、小檗科、防己科、罂粟科、茄科、夹竹桃科、马钱科、芸香科等3、生物碱极少与萜类和挥发油共存于同一植物类群中4、类型越特殊的生物碱，分布的植物类群越窄如二萜生物碱主要分布于毛茛科乌头属和翠雀属同种植物中往往含有数种甚至数十种结构类型相同或不同的生物碱；同种植物中，生物碱的有无或含量的多少受到生长条件与气候等因素的影响，因此对于含生物碱类植物药材的采收应注意产地与季节；不同植物中生物碱的存在部位不同，如可能存在于皮、茎、根、花、种子等。在植物体的分布麻黄生物碱：麻黄--髓部含量高防己生物碱：防己--根部较多黄柏生物碱：黄柏--树皮三尖杉酯碱：三尖杉--枝、叶、根、种子三棵针：小檗碱--9%金鸡纳树皮：生物碱--1.5%长春花：长春新碱--百万分之一美登木：美登木碱--千万分之二存在部位含量在植物体的分布1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。四存在形式NCH3HOOOOCH3OHCH3OOCH3那可丁narcotine2.成盐：有机酸：柠檬酸、酒石酸、苹果酸、草酸、琥珀酸等；特殊的酸：乌头酸、罂粟酸、奎宁酸、绿原酸、延胡索酸、黎芦酸、白屈菜酸、千里光酸等；无机酸：硫酸、盐酸、硝酸等。NOOCH3OOCH3Cl小檗碱盐酸盐另外，尚有生物碱苷存在3.酰胺类：如秋水仙碱、胡椒碱；4.N-氧化物：如氧化苦参碱；氧化苦参碱colchicine秋水仙碱5.氮杂缩醛类（O，N混合缩醛）：如阿替生；6.其它：如亚胺（C=N）、烯胺（N-C=C、N-CN）等。阿替生N-cyano-seco-pseudo-strychinegeneserine(N-CN)(-N-O-)xylostostidineN,S杂环其他类五命名规则1.类型的命名⑴以基核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等；⑵以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。2.单体成分的命名⑴以植物来源的属、种的名称命名,如：一叶萩碱⑵以生理活性或药效命名，如：吐根碱(使呕吐)⑶以人名命名的；如：石榴碱pelletierine(PierreJosephPelletier)一、概述二、分类三、理化性质四、提取分离五、结构鉴定六、生物碱各论六、生物碱的分类1.按植物来源分类；如：石蒜生物碱，长春花生物碱；2.按化学结构分类；如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；3.按生源结合化学分类；如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。来源于氨基酸来源于鸟氨酸吡咯类吡咯里西丁类托品烷类来源于赖氨酸哌啶类吲哚里西丁类喹诺里西丁类来源于邻氨基苯甲酸喹啉类吖啶酮类来源于色氨酸简单吲哚碱类半萜吲哚碱单萜吲哚碱双吲哚类NHCH2CHCOOHNH2NH2NH2HOOCNH2NH2HOOCCOOHNH2来源于氨基酸来源于苯丙氨酸/酪氨酸简单苯丙胺类四氢异喹啉类苄基四氢异喹啉类双苄基四氢异喹啉类阿朴啡类等来源于异戊烯来源于萜类单萜生物碱倍半萜生物碱二萜生物碱三萜生物碱来源于甾体孕甾烷（C21）生物碱环孕甾烷（C24）生物碱胆甾烷（C27）生物碱COOHNH2RR=HR=OH（一）来源于鸟的生物碱主要分为：简单的吡咯烷类、吡咯里西丁类和托品类。NH2CHCH2CH2CHCOOHNH21.简单吡咯烷类（pyrrolidines）结构较简单，数目较少，生理活性不太显著。NCOO-H3CCH3NCH3OHHOH3COCH3OCH3吡咯烷水苏碱(stachydrine)党参碱(codonopsine)益母草：祛痰镇咳党参：降压作用NRNNOMeMeNNMeMeOOOCOMe红古豆碱cuscohygrine红古豆苦杏仁酸酯（无活性）（有活性）似阿托品作用散瞳,舒张平滑肌等1.简单吡咯烷类（pyrrolidines）NOONMeMeMeHOHOHOO野百合碱monocrotaline农吉利:有（抗癌活性）吡咯里西啶2.吡咯里西丁类（pyrrolizidines）这类生物碱的生物活性较强，但毒性也较大，特别能导致肝中毒。主要分布在菊科千里光属植物中。3.莨菪烷（tropane）衍生物分：颠茄生物碱（belladonnaalkaloids）古柯生物碱（cocaalkaloids）NCH3HHNCH3HHNCH3HH莨菪烷莨菪碱是由莨菪醇（tuopine）与莨菪酸（tuopicacid）缩合而生成的酯：NCH3HOHCHHOOCCH2OHCHCH2OHNCH3HOCO莨菪醇莨菪酸莨菪碱（阿托品）+缩合颠茄生物碱（belladonnaalkaloids）解痉镇痛解有机磷中毒散瞳莨菪碱hyoscyamine阿托品atropineCHCH2OHNCH3HOCOCHCH2OHNCH3HOCOOHCHCH2OHNCH3HOCOOCH2OHNCH3HOCOOOH东莨菪碱scopolamine山莨菪碱anisodamine樟柳碱anisodine颠茄生物碱（belladonnaalkaloids）古柯生物碱（cocaalkaloids）NCH3HOHCOOH爱康宁ecgonine古柯碱cocaineNCH3HCOOCH3OCONRNN哌啶类吲哚里西丁类喹诺里西丁类piperidinesindolizidinesquinolizidines（二）来源于赖的生物碱1.哌啶类（piperidines）NHNCOOCH3CH3NNCH3NOOO哌啶槟榔碱（arecoline）烟碱（nicotine）槟榔：驱绦虫烟草：杀虫胡椒碱镇静、抗惊厥HNNH2O石杉碱甲抗老年性痴呆2、吲哚里西丁类（indolizidines）哌啶和吡咯啶共用一个氮原子的稠环衍生物。数目较少，但有较强的生物活性。吲哚里西丁indolizidineNMeOMeOOMeOMe一叶萩碱(securinine）一叶萩：中枢神经兴奋作用NOON娃儿藤碱抗癌3、喹诺里西丁类（quinolizidines）两个哌啶共用一个N原子的稠环衍生物。数目不多，主要分布在豆科和千屈菜科、石松科。NOHNNNONNOO苦参碱(matrine)苦参：抗癌金雀花碱(cytisine)野决明：兴奋呼吸氧化苦参碱(oxymatrine)抗癌、抗心律失常、平喘（三）来源于邻氨基苯甲酸的生物碱1.喹啉类生物碱（quinolines）NNNOOOOH喜树碱（camptothecine）喜树:抗癌活性白血病、直肠癌喹啉NRCHOHNCH2CH2CHCH2奎宁（quinine）R=OCH3金鸡宁（chiconine）R=H金鸡纳属植物：抗疟活性（三）来源于邻氨基苯甲酸的生物碱1.喹啉类生物碱（quinolines）2.吖啶酮（acridone）衍生物NOMeOOMe山油柑碱acronycine具有显著抗癌作用，抗瘤谱较广，现已有人工合成品。（三）来源于邻氨基苯甲酸的生物碱吖啶酮NHO（四）来源于苯丙aa和酪aa的生物碱1.苯丙胺类（phenylalkylamines）CHCHOHCH3NHCH3CHCHOHCH3NHCH3麻黄碱伪麻黄碱(1R,2S)(1S,2S)ephedrinepseudoephedrine结构特点氮原子不结合在环内的一类生物碱。NHCOCH3OOMeMeOMeOOMe秋水仙碱colchicine治疗急性痛风，并有抑制癌细胞生长的作用1.苯丙胺类（phenylalkylamines）（四）来源于苯丙aa和酪aa的生物碱（四）来源于苯丙aa和酪aa的生物碱2.异喹啉衍生物（isoquinolines）N67123458异喹啉isoquinoline分：四氢异喹啉型苄基异喹啉型双苄基异喹啉型阿朴啡型吗啡烷型原小檗碱型苯乙基四氢异喹啉类菲啶类2.异喹啉类生物碱（isoquinolines）1）四氢异喹啉类（tetrahydroisoquinolines)数量少,分布散NHROH3COCH3萨苏林R=H萨苏里丁R=CH3鹿尾草降血压NR四氢异喹啉（四）来源于苯丙aa和酪aa的生物碱NR厚朴碱(magnocurarine)解痉NMeOHOHOCH3CH3去甲乌药碱（demethylcoclaurine）乌头:强心罂粟碱(papaverine)解痉苄基四氢异喹啉NHHOHOHO2）苄基(四氢)异喹啉[benzyl(tetrahydro)isoquinolines]NMeOMeOMeoOMeNH3CHOCH3OCH3NCH3HCH3OOOOCH3粉防己:粉防己碱（tetrandrine）镇痛、消