非酒精性肝病

1非酒精性脂肪性肝病的研究进展山西医科大学第一医院消化科刘近春2定义非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是遗传-环境-代谢应激相关性疾病，包括单纯性脂肪肝（nonalcoholicfattyliver，NAFL）及由其演变的脂肪性肝炎（nonalcoholicsteaohepatitis，NASH）和脂肪性肝硬化三种类型。NASH是指病理上与酒精性肝炎相类似但无过量饮酒史的临床综合征，患者通常存在胰岛素抵抗及其相关代谢紊乱。3流行病学研究欧美等国的普通成人NAFLD患病率为：20～33％，肥胖人群NAFL患病率为60～90％、NASH为20～25%、我国发病率明显升高，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，上海、广州等地区NAFLD患病率在15%左右原因不明的脂肪肝中，NAFLD占很大比例4中国脂肪肝的流行病学调查•818名北京市职员：18.3%•4009名上海市职员：12.8%•1050名北京市职工：11.0％•1119名南京市干部：10.2%•11372名绍兴市职工：9.58%•3015名杭州市工人：5.2%•4100名大庆油田工人：5.15%•四川10个寺庙和尚：0.27%•6553名连云港职工：离退休干部10.1%,公安干警9.0%,职员5.7%,工人3.6%5脂肪肝的基本概念狭义的定义肝内甘油三酯储积＞肝脏湿重的5%，光镜下每单位面积肝实质细胞脂变＞30%.广义的定义脂肪肝是遗传－环境－代谢应激相关因素所致、病变主体在肝小叶、以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征，是全身性疾病在肝脏的一种病理改变。相关综合征包括：代谢综合征，胰岛素抵抗综合征，肥胖综合征等6脂肪肝已成为消化、内分泌代谢、营养、心血管等学科共同关注的焦点脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个社会问题以病因分为酒精性和非酒精性脂肪肝两类7脂肪性肝炎的基本概念NASH是指酒精、药物、感染或其它可识别的外源性因素以外的原因所致的明显的脂肪性肝炎。多数是从单纯性脂肪肝发展而来，不能把NASH看为独立疾病，是疾病发展的拐点也是治疗的重点。病理组织学是诊断NASH的金标准,可见肝细胞脂变的基础上的肝细胞损害，有多种炎细胞的浸润，常伴小叶中央和叶间纤维化。8病因分类原发性：IR、遗传易感性继发性：某些全身疾病或特殊病因所致一般NAFLD常指原发性儿童、体重、血糖、血脂均正常者也可发生脂肪肝患脂肪肝的危险因素：BMI、年龄、服糖后2小时血糖水平、服糖后1小时胰岛素水平、腰围、血清LDL-C水平BMI与患者脂肪肝的严重程度相关9发病机理NAFLD的发病机制因其病因及其病理阶段不同而不同，但“二次打击”学说可解释其复杂的病理机制。目前主张多重打击学说10初次打击主要为胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）。该病通常原发于与IR相关的超重/肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱，是胰岛素抵抗综合征（insulin-resistantsyndrome，IRS）或代谢综合征（metabolicsyndrome，MS）的组成部分，各种病因所致NAFLD几乎普遍存在IR现象。IR通过促使外周脂解增加和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪储积，并诱致肝脏对内、外源性损害因子敏感性增高。11二次打击主要为反应性氧化代谢产物增多，导致脂质过氧化伴细胞因子、线粒体解偶联蛋白（为TNFα的调节基因）以及Fas（膜受体，TNFα受体家族）配体被活化，进而引起脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死，甚至并发进展性肝纤维化。乙醇、缺氧、肝毒药物、内毒素、细胞色素P4502E1表达增强、过氧化物酶体增殖物活化受体表达下调、以及肝组织铁负荷过重和遗传易感性等因素，均可作为第二次打击因素。12持续打击或多次打击：脂肪性肝炎持续存在（炎症－坏死循环），多次打击引起ECM合成＞降解，诱发进展性肝纤维化，肝硬化13甘油三脂在肝细胞内沉积食物中脂肪供应过多血浆游离脂肪酸过多肝内脂肪酸利用减少肝内甘油三脂合成能力增强极低密度脂蛋白合成及分泌障碍脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作用肝细胞脂肪变性肝细胞脂肪变性的发病机制14诱发NAFLD的危险因素不合理的膳食结构（高脂高热量）IR多坐少动的生活方式代谢综合症及其组分(肥胖、高血压、血脂紊乱、和2型糖尿病）以及肥胖家族史15诊断对于中心型肥胖、糖耐量异常、血脂紊乱、高血压、血管内皮功能异常、高凝状态、高瘦素血症、高尿酸血症等IRS患者，特别是在伴有无症状性血清转氨酶升高或无法解释的持续性肝肿大时，应高度怀疑患有NAFLD，可通过相关检查排除其他疾病以明确诊断。16诊断策略存在基础疾病或病因：肥胖症：＞50％；腰围比BMI与脂肪肝的关系更密切体重变化：短期内体重波动大＞5Kg/Ｍ2糖尿病：NIDDM80%、IDDM4.5％高脂血症：主要是高TG血症（２０～８１％）慢性肝损：血清转氨酶持续轻至中度升高接触工业毒物及特殊药物：有机溶剂、胺碘酮、皮质激素、有丝分裂药多种因素并存者发生脂肪性肝病概率增高17非酒精性脂肪性肝病诊断标准（NAFLD）（2010年诊断策略）非酒精性脂肪性肝病是一种病变主体在肝小叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征。包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型。患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或2型糖尿病、以及血脂紊乱等易患因素。18临床诊断：明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件：（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周＜140g，女性每周＜70g（2）除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫病等可导致脂肪肝的特定疾病；（3）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。19鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD工作定义为：（1）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释；和（或）（2）有代谢综合症相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持续性增高半年以上。※减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断。20临床分型标准符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准，其临床分型如下21非酒精性单纯性脂肪肝凡具备下列第1～2项和第3或第4项任一项者即可诊断（1）具备临床诊断标准1～3项；（2）肝生物化学检查基本正常；（3）影像学表现符合脂肪肝诊断标准；（4）肝组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。22非酒精性脂肪性肝炎凡具备下列第1-3项或第1和第4项者即可诊断（1）具备临床诊断标准1～3项；（2）存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上;（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准；（4）肝组织学表现符合脂肪肝炎诊断标准。23NAFLD病理学诊断病理特征：※肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变※伴或不伴有肝细胞汽球样变※小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化24正常肝组织镜下结构25:脂肪肝病理改变26组织学诊断依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，NAFLD可分为：单纯性脂肪肝、NASH、NASH相关性肝硬化。27NAS积分（0~8分）:（1）肝细胞脂肪变：0分（5％);1分（5%~33%）；2分（34%~66%）；3分（﹥66%）（2）小叶内炎症（20倍镜计数坏死灶）：0分，无；1分（2个）；2分（2~4个）；3分（﹥4个）（3）肝细胞气球样变：0分，无；1分，少见；2分，多见。NAS为半定量评分系统而非诊断程序，NAS3分可排除NASH，NAS﹥4分则可诊断NASH，介于两者之间者为NASH可能。规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变﹥33%者为NAFL,脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变。NAFLD活动度积分（NAFLDactivityscore,NAS)28依据纤维化的范围和形态，把NASH肝纤维化分为4期(0-4)：0：无纤维化；1a:肝腺泡3区轻度窦周纤维化；1b:肝腺泡3区中度窦周纤维化；1c:仅有门脉周围纤维化；2：腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化；3：桥接纤维化；4：高度可疑或确诊肝硬化，包括NASH合并纤维化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化。NASH组织病理学诊断报告NASH—F(0-4)G(0-3)S(0-4)注：F：脂肪肝分度；G：炎症分级；S：纤维化分期·儿童NASH组织学特点，小叶内炎症轻微，门管区炎症重于小叶内炎症，很少气球样变，小叶内窭周纤维化不明显，门管区及其周围纤维化明显，可能为隐原性肝硬化的重要原因。··肝细胞核糖原化是“静态性NASH”的组织学特点。29非酒精性脂肪性肝硬化凡具备下列第1～2项和第3或第4项中任何一项者即可诊断（1）具备临床诊断标准1～3项；（2）有多元代谢紊乱和(或)脂肪肝的病史；（3）影像学表现符合肝硬化诊断标准；(4)肝组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准,包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化.30影像学诊断影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存在显性肝硬化，但其不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且难以检出33％的肝细胞脂肪变。应注意弥漫性肝脏回声增强以及密度降低也可见于肝硬化等慢性肝病。311.B超诊断（1）肝区近场回声弥漫性增强(明亮肝),强于肾脏和脾脏，远场回声逐渐衰减；（2）肝内管道结构显示不清；(3)肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝；（4）彩色多普勒血流显象提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常；(5)肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。具备上述第1项及第2-4项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第1项及第2-4项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第1项以及2-4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。322.CT诊断弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比小于或等于1。弥漫性肝脏密度降低，肝/脾CT比值≤1．0但大于0.7者为轻度；肝/脾CT比值≤0.7但大于0.5者为中度；肝/脾CT比值≤0.5者为重度。33代谢综合症的诊断•符合以下5项条件中3项者诊断为代谢综合症：•(1）肥胖症：腰围﹥90cm（男性），﹥80cm（女性），和（或）BMI﹥25kg/m2•(2)甘油三脂（TG)增高：血清TG≥1.7mmol/L，或已诊断为高TG血症•（3）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C)降低：HDL-C＜1.03mmol/L（男性）＜1.29mmol/L（女性）•（4）血压增高：动脉血压≥130/85mmHg或已诊断为高血压病•（5）空腹血糖（FPG)增高：FPG≥5.6mmol/L或已诊断为2型糖尿病34实验室诊断协助病因判断GGT、AST/ALT、HBV、HCV感染标志，血糖、血脂、尿酸、尿常规、铁蛋白营养过剩营养不良鉴别NAFL与NASH以及评估肝纤维化的无创伤检查措施：血清脂联素、瘦素、凋亡相关指标和肝脏瞬时弹性成像（FibroScan)超声检查35判断NASH、肝纤维化、肝硬化•肝功能损害血清ALT和AST持续升高２－３倍，•ALT/AST＞1、GGT、ALP、HA等轻至中度升高，•血清白蛋白、凝血酶原时间、胆红素一般正常，低•蛋白血症、凝血酶原时间延长提示病情严重。•血清纤维化指标多数NAFLD患者病情不重，不推荐肝活检，活检适应症为常规检查未能明确诊断而疗效不佳者，怀疑进展性肝纤维化但缺乏临床和影像学证据者36排除标准•1在将影像学或病理学脂肪肝归结于NAFLD之前，需除外酒精性肝病、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定肝病；除外药物、全胃肠外营养、炎症性肠病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、β脂蛋白缺乏血症以及一些与IR相关的综合症（脂质萎缩性糖尿病、Mauriac综合症）等可导致脂肪肝的特殊情况。•2在将血清转氨酶和（或）GGT增高归结于NAFLD之前，需除外病毒性肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆状核变性、α-1抗胰蛋白酶缺乏症等其他类型肝病；除外肝脏恶性肿瘤、感染和胆道疾病。以及正在服用