项目概述：1、项目名称：重酒石酸卡巴拉汀原料及其胶囊2、规

项目概述：1、项目名称：重酒石酸卡巴拉汀原料及其胶囊2、规格：1.5mg、3mg3、适应症：用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆的症状。4、用法用量：口服，与食物同服，一日2-3次。起始剂量3mg/日，依据个体差异，至少每2周增加药量，以达到最大可耐受剂量，推荐最大剂量12mg/日。5、注册分类：原料化药3.1类；胶囊化药6类，可免Ⅱ期临床研究，仅进行生物等效性试验。6、知识产权情况：该品种为瑞士诺华公司研制，未在中国申请专利，该公司于1999年6月取得药品行政保护，保护期7.5年，将于2006年12月终止。根据我国《药品注册管理办法》，国内企业可在终止前2年进行申报，以在保护终止后第一时间上市销售。二、重酒石酸卡巴拉汀的药理作用及临床评价：1、药理作用：重酒石酸卡巴拉汀是一种氨基甲酸类的乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过延缓胆碱能神经元释放的乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导。动物试验数据表明，重酒石酸卡巴拉可增强脑胶质和海马区乙酰胆碱的可用性，故本品可以改善阿尔茨海默病患者的认知功能障碍。2、临床评价：临床证明，卡巴拉汀对轻度到中度阿尔茨海默病的治疗是有效的。美国、欧洲及中国的临床结果证明，卡巴拉汀对阿尔茨海默病的治疗在日常生活、总体功能（包括行为）与认知三个主要症状层面均显示出了临床疗效。在我国5个城市10家医院进行的为期4个月的临床试验结果，以及2000年7月11-12日召开的世界阿尔茨海默病大会的资料表明，卡巴拉汀对阿尔茨海默病主要症状的治疗方面有明显优势。接受卡巴拉汀治疗的患者大脑半球功能有明显改善。2000年4月，卡巴拉汀已被FDA批准用于治疗轻、中度阿尔茨海默病。在目前所有的对阿尔茨海默病治疗方案中，卡巴拉汀的三期临床试验是规模最大的，通过这项试验肯定了卡巴拉汀的安全性和有效性。在美国进行的有3,900多名患者参加的最大规模的药物治疗阿尔茨海默病的三期临床研究结果证明，服用卡巴拉汀的轻、中度阿尔茨海默病的患者，在进食、穿衣等日常生活方面均明显好于服用安慰剂的患者。接受卡巴拉汀治疗的患者能够保持他们的日常活动能力满6个月，卡巴拉汀延缓了痴呆患者日常生活能力的减退，增加了患者自主性与活动能力。研究结果显示，卡巴拉汀能够很好地治疗阿尔茨海默病患者的行为症状。圣路易斯大学医学院老年精神病学主任、医学博士GeorgeT.Grossberg说：卡巴拉汀?对行为症状的疗效是非常重要的，因为对行为症状的改善可以延缓患者被送入护理之家。对于那些住在护理之家脆弱的患者来说，卡巴拉汀减少了这些患者抗精神病药物的使用量。临床观察进一步证实，通常卡巴拉汀的耐受性较好，最常见的不良反应包括：恶心、呕吐等胃肠道反应，它们一般多为轻中度、短暂的，主要出现在加药阶段。卡巴拉汀不经肝脏P450酶代谢，无需肝功监测，几乎没有药物相互作用。来源于25,000份心电图及大量化验结果显示，在使用卡巴拉汀治疗时无须对患者的心脏与血液进行监测。三、重酒石酸卡巴拉汀的市场前景及竞争产品情况：1、市场规模分析：阿尔茨海默病（AD）已成为严重影响人民，特别是老年人，生命健康的疾病。据报道，每年美国因阿尔茨海默病造成的经济损失约为1,000亿美元。据推算，若将阿尔茨海默病发病时间推迟5年，可使美国卫生系统节省500亿美元。目前，我国60岁以上老年人口约为1.3亿，占总人口约10%。据近年来我国进行的阿尔茨海默病流行病学调查初步结果，中国该病的患病率与西方国家接近，我国北方地区65岁及以上居民阿尔茨海默病发病率为4.2%。阿尔茨海默病已成为我国的一个重要的健康问题，将给21世纪的中国家庭和社会带来巨大的经济负担。2、治疗现状：目前的治疗方法还不能治愈乃至预防阿尔茨海默病的发生，临床中可减缓此病发展的药物有抗氧化剂，单胺氧化酶抑制剂、抗炎药和胆碱酶抑制剂以及尚在试验阶段的生物工程药物如脑神经修复剂。其中可纠正或减缓中枢神经系统中胆碱功能减退的药物疗效己得到公认。胆碱酯酶抑制剂是目前国际普遍认可、评价最高的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物，目前国内临床应用的此类药物有3个品种：第一个用于治疗阿尔茨海默型痴呆的胆碱酯酶抑制剂是他克林，但该药可导致肝脏酶浓度的增高。在一些国家如英国已经禁止注册该药。多奈哌齐和卡巴拉汀是近几年研发成功的新一代胆碱酯酶抑制剂，也是目前国内外临床处方量最大，应用最普遍的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物。2005年多奈哌齐的全球销售额已超过6亿美元，2000年诺华公司进口的卡巴拉汀胶囊（商品名艾斯能）开始在我国临床应用，经过5年多的临床推广，该药在国内的临床用量不断上升，目前年销售额在2亿元以上。与多奈哌齐相比，开发卡巴拉汀至少有以下优势：（1）从临床应用效果来看，由于卡巴拉汀具有高度脑区域选择性和双重抑制作用。其可以显著改善痴呆病人的日常生活自理能力，而多奈哌齐没有改善。在社会活动能力方面的疗效也稍优于多奈哌齐。（2）国内已有10多家企业生产多奈哌齐，市场竞争非常激烈，而卡巴拉汀国内仅有进口产品，市场竞争相对缓和。我公司已完成原料中试,如有需要,可向有合作意向的企业提供样品检测!一、FDA批准重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能)用于治疗与帕金森病相关的轻、中度痴呆,这是首个获FDA批准治疗因帕金森病所致痴呆的药物。重酒石酸卡巴拉汀先前已被批准治疗阿尔茨海默病型轻、中度痴呆。据估计,在65岁以上的人群中,帕金森病所致痴呆的发病率约为0.2%~0.5%,可导致执行功能、记忆力和注意力减退等症状。FDA根据一项随机、安慰剂对照临床试验的结果做出上述决定。研究纳入541例轻、中度痴呆患者,在帕金森病确诊≥2年后出现痴呆症状。在24周试验结束时,重酒石酸卡巴拉汀组患者的症状较安慰剂组显著改善。重酒石酸卡巴拉汀可引起明显的胃肠道不良反应,在试验中,47%的患者出现恶心,接受大剂量治疗的26%女性患者和18%男性患者的体重明显减轻。其他常见不良反应还有呕吐、食欲下降、消化不良和虚弱。一些帕金森病患者使用该药后震颤加重。物名称】重酒石酸卡巴拉汀rivastigmine【药物别名】艾斯能、利凡斯的明Exelon【分子式成分】化学结构为(S)-N-乙基-N-甲基-3-［1-(二甲氨基)乙基］-氨基甲酸苯酯-(2R，3R)-酒石酸氢盐］【制剂规格】硬胶囊由重酒石酸卡巴拉汀1.5、3.0、4.5、6.0mg【药理毒理】阿尔茨海默病的病理改变主要累及从前脑基底部发出至大脑皮质和海马的胆碱能神经通路。已知这些通路与注意力、学习能力、记忆力及其它认知过程有关。重酒石酸卡巴拉汀，是一种氨基甲酸类脑选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过延缓功能完整的胆碱能神经元对释放乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导。动物实验结果表明，重酒石酸卡巴拉汀能选择性增强脑皮质和海马等部位乙酰胆碱的效应。所以，艾斯能可以改善阿尔茨海默病患者胆碱能介导的认知功能障碍。另外，胆碱酯酶抑制剂可以减慢淀粉样蛋白b-淀粉样前体蛋白(APP)片段的形成。淀粉样斑块是阿尔茨海默病的重酒石酸卡巴拉汀通过与靶酶结合成共价复合物而使后者暂时丧失活性。人体服用3mg后约1.5小时内，脑脊液(CSF)乙酰胆碱酯酶活性下降近40%。药物达到最大抑制作用后，该酶活性恢复至基础水平约需9小时。阿尔茨海默病患者CSF中重酒石酸卡巴拉汀对乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈剂量依赖性，最高试验剂量为6mg，每日2次。临床研究艾斯能与安慰剂对照试验治疗阿尔茨海默病的疗效已被验证。经过两项为期26周服用艾斯能1～4mg/日和6-12mg/日与安慰剂对照比较及综合分析Ⅲ期临床试验资料后得到的结果证实，艾斯能可以明显改善患者的主要认知功能、全脑功能状况、日常生活能力、以及病情严重程度。由低至高的剂用于这些研究的关键性结果测试方法如下所示：——阿尔茨海默病评分(ADAS-Cog)：对阿尔茨海默病患者认知范围如注意力、学习能力、记忆力及语言能力等进行测试的基本系统。——医生查房对症状变化的评定(CIBIC-Plus)：通过医生与患者和护理人员的交谈，对患者的认知、行为和功能活动能力范围的整体变化进行评定。——进行性病情恶化评分(PDS)：指定护理人员对患者日常生活能力如上厕所、盥洗、吃饭、帮助操持家务和购物等进行评价。研究结果表明，药物一般在第12周起效并维持至6个月治疗结束。服用6至12mg治疗的患者感到认知能力、日常生活能力和全脑功能状况均有改善。而服用安慰剂的患者病情则进一步恶化。服药达6个月后采用上述测试方法（如根据ADAS-Cog评分后发现，艾斯能治疗至第26周时与安慰剂有5分差异）评价艾斯能的疗效，结果表明患者病情恶化率降低。根据ADAS-Cog和CIBIC-Plus有关子项目和症状的检查分别对艾斯能治疗后病情改善情况进行评定和分析。结果表明，服用艾斯能6-12mg达26周后其ADAS-Cog有关子项目（如：思维能力、定向力、测试训练、词汇回忆、语言能力和识字能力等）都明显得到改善。【药动学】吸收：重酒石酸卡巴拉汀完全迅速吸收。约1小时达到血浆峰浓度。因其与靶酶相互作用，所以药物增加的生物利用度超过其增加剂量预计值约1.5倍。服用3mg的绝对生物利用度约36%。重酒石酸卡巴拉汀与食物同服可使其吸收Tmax延长90分钟，使其Cmax降低、AUC增加近30%。分布：重酒石酸卡巴拉汀与血浆蛋白结合力较弱（约40%）。它容易通过血脑屏障，体表分布容积为1.8-2.7L/kg。代谢：重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶介导的水解作用而迅速、广泛地代谢（血浆半衰期约1小时）。体外实验结果表明，这种代谢物仅有微弱的胆碱酯酶抑制作用(10%)。体外和动物实验结果表明，大部分细胞色素P450同工酶很少参与重酒石酸卡巴拉汀代谢。体内实验亦证实重酒石酸排泄：尿中未发现重酒石酸卡巴拉汀药物原形。其主要以代谢物通过肾脏排泄。同位素14C标记的重酒石酸卡巴拉汀服用24小时内大部分经肾脏迅速排泄(90%)，仅有1%的药物经粪便排泄。阿尔茨海默病患者体内未见重酒石酸卡巴拉汀或其代谢物蓄积。老年受试者：尽管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年轻健康志愿者，但对50-92岁阿尔茨海默病患者试验后结果表明，其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不随年龄增加而变化。【适应证】疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆，即可疑阿尔茨海默病或阿尔茨海默病【不良反应】该药可以出现轻至中度的副作用，通常不予处理即可自行消失。副作用发生的频率及程度常随服药剂量的递增而增多或加重。[用药过量]症状：多数意外发生用药过量的病例并未表现出任何临床症状或体征，而且几乎所有过量患者仍可继续使用艾斯能。一旦出现症状，包括恶心、呕吐和腹泻，多数情况下不需给予处理。1例患者摄入药量达46mg后接受保守治疗，24小时内完全恢复正常。治疗：因重酒石酸卡巴拉汀的血浆半衰期约1小时，乙酰胆碱酯酶抑制作用周期约9小时，故推荐在随后的24小时内对无症状用药过量患者不应继续使用艾斯能。对用药过量且出现严重恶心、呕吐的患者应考虑使用止吐药。必要时对不良反应给予对症治疗。对严重用药过量的患者可使用阿托品。阿托品硫酸盐初始推荐剂量为0.03mg/kg，静脉注射，随后可根据其临床疗效调整使用剂量。不推荐东莨菪碱作为解毒药使用。【相互作用】重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶水解代谢；多数细胞色素P450的同工酶很少参与其代谢。因此，艾斯能与由这些酶代谢的其它药物间不存在药代动力学的相互作用。对健康志愿者研究发现，艾斯能与地高辛、华法令、安定或氟西汀间无药代动力学相互作用。华法令所致凝血酶原时间延长不受艾斯能影响。地高辛与艾斯能合用后没有对心脏传导产生不良的影响。在阿尔茨海默氏病联合药物治疗中，如抗酸药、止吐药、抗糖尿病药、作用于中枢的降血压药（b-阻滞剂、钙通道阻滞剂）、影响肌收缩力药、抗心绞痛药、非甾体抗炎药、雌激素、止痛药、安定、抗组胺药等均未产生艾斯能药代动力学的改变以及使临床有关的不利因素增加。由于艾斯能具有影响抗胆碱药物活性的药效学作用特点，所以它不应与其它拟胆碱药合用。作为胆碱酯酶抑制剂，艾斯能可以增强肌肉松弛药镇痛时的肌肉松弛效果。【用法用量】服药方法：艾斯能每日2