GIOP与维生素D

高冠民郑州大学第一附属医院风湿免疫科VitDANDGIOP主要内容•GIOP基本概念•GIOP评价方法•GIOP防治策略•VitD在GIOP防治中的作用风湿性疾病治疗药物控制炎症抑制免疫非甾体抗炎药糖皮质激素免疫抑制剂一个医生感觉他用激素还可以的时候，他就成了真正的风湿科医生或肾科医生或*专科医生当同行也认为他用糖皮质激素还可以的时候，他就成了专家好医生不会轻易更改别人的方案好医生的方案不会轻易被人更改当你觉得你很会用激素的时候，你已伤人无数，用过的病人总是多于不足的病人，避免过犹不及糖皮质激素导致骨质疏松分类•内源性：库欣综合征Cushing综合征，1932年Cushing确认过量的内源性糖皮质激素与骨质疏松的关系•外源性：长期应用糖皮质激素AngeliA,etal.Bone,2006,39:253-9.寂静的杀手松质大于皮质，腰更多见•椎骨骨折中仅有30％有症状•X线报告的椎骨骨质只有1/3,2/3病人没有被放射科医生报告•无论临床还是放射学椎骨骨折，其相关并发症及死亡率升高551例服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量≥1350mg，无后背痛症状的绝经后妇女37.0214.520510152025303540≥1处≥2处无症状性椎骨骨折发生率(%)RossPDetal.AnnInternMed1991;114-23.SilvermanSL.Bone1992;13(suppl2):S27-31.CooperC,etal.AmJEpidem1993;137:1001-5.Lylesetal.AmJMed1993;94:595-601.SchlaichC,etal.OsteoporosInt1998;8:261-7.骨质疏松的影响•活动能力下降•活动减少引起更多的骨量丢失•腹部压迫、食欲减退•肺功能减退•睡眠失调•自尊受损•寿命缩短PhotocourtesyoftheNationalOsteoporosisFoundation•口服糖皮质激素剂量低于5mg/d时，骨折相对发生率高20％左右；当剂量达20mg/d时，则比对照组高出约60％•应用7.5mg/d6个月升高达6倍以上，2.5-7.5mg/d组也明显升高骨折危险与糖皮质激素日剂量有关生理剂量GC也增加骨折危险糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.更与使用时间和累积量相关•前3个月快速下降6个月达高峰，以后缓慢、平稳下降•1年后流失率达到5-15%，1年以上骨质疏松症发生率高达30-50%•糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.2%vanStaaTP,etal.Rheumatology,2000,39:1383-9.英国全科医师研究数据库（GPRD）选取244235名口服糖皮质激素人群和244235名对照组人群非椎体骨折校正相对发生率日平均使用剂量（mg）2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.10510152025糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失成骨细胞：分化、增殖、凋亡内环境，骨骼局部因子合成肠钙吸收尿钙排泄PTH性激素合成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨细胞：聚集、分化骨形成骨吸收糖皮质激素骨内主要途径外环境骨量丢失非靶向药糖皮质激素是生命不可或缺的重要物质，其最大问题就是它的作用太多、太广泛，而我们往往只需要其中1-2个作用，其他作用则成了副作用皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X•细胞因子•诱导型一氧化氮合成酶•环氧酶－2(COX-2)•磷脂酶A2•NK2-受体•内皮素-1•脂皮素-1•IL1受体拮抗剂•IL-10、12b受体•内核酶•中性肽链内切酶GCSGRE糖皮质激素反应分子用药前评价计划长期使用糖皮质激素前必须对病人骨质情况进行评价骨密度测定骨折风险评价骨质疏松防治标准测量骨密度正常是不是就没有骨质疏松1、KanisJA,JohanssonH,OdenA,JohnellO,deLC,MeltonIIILJetal.JBoneMinerRes2004;19(6):893-9.GIOP导致的骨折相对危险性与骨密度差异无明显相关GIOP导致骨折风险与BMD的荟萃分析FRAX：WHO推荐的危险度评估工具FRAX评估的危险因子，还有？肤色，室内工作，合用抗凝药、化疗药、抗癫痫药、甲状腺素抗甲状腺药、抗乙肝药、含铝抗酸药、利尿药、抗结核药SUNSCREENDESIGNEDBYANEVILSCIENTIST?•About7%ofsolarradiationisUVB.Lessthan1%ofsolarradiationonEarthisUVB•VitaminDconvertedat290nm(UVB)•PABAblocks270–290nm•PABA-SPF15-reducesDproduction98%•PABAdoesnotblockUVAatall•Melanomarangepeak-360nm(UVA)VitaminDandsun-screenRiseinVitaminD3Concentrationsng/mL051015202530NoSPFSPF895%•SPF8reducesVitaminDproductionby95%•SPF15reducesVitaminDproductionby99%MatsuokaJCEM1987皮肤黑色素瘤的发生率随着防晒霜产品的升级而增加GIOP如何预防•改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）•合理的营养和足够的钙摄入•尽可能减少糖皮质激素用量–隔日疗法？–局部或吸入使用•适当进行负重和增加肌力的功能锻炼•当准备服下第一片糖皮质激素时即需开始3个W，Whywhatwhen，如果不明白，只有一个选择“不用”用药如用刑没有明确指证，不盲目应用糖皮质激素，医生开药之前应明白为什么要用，用后如何观察疗效，何时减药和停药，UCSF-SICCA国际上糖皮质激素引起的骨质疏松防治指南2001年………………美国（风湿病学会）2001年………………澳大利亚（骨质疏松协会）2002年………………英国（皇家内科医师学会）2004年………………美国（美国医学会）2006年………………比利时（骨科学会）2006年………………中国（中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会）2007年………………欧洲风湿病学会2010年………………美国风湿病学会2012年………………国际骨质疏松基金会高危险度激素＜5mg/d小于1个月阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；唑来膦酸激素≥5mg/d小于1个月或任意剂量使用大于1个月阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；唑来膦酸或特立帕肽商议评估那些开始或正在接受激素治疗的危险因素确定患者危险种类低危险度激素＜7.5mg/d无药物治疗推荐激素≥7.5mg/d阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；唑来膦酸中等危险度激素＜7.5mg/d阿仑膦酸盐或利塞膦酸盐激素≥7.5mg/d阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；唑来膦酸监护接受普遍激素治疗的患者绝经后女性和50岁以上男性治疗建议对开始或正在使用激素的患者的危险度评价及建议有脆性骨折无支持推荐的数据无脆性骨折无怀孕可能的女性及小于50岁的男性有怀孕可能的女性激素使用3月•如果泼尼松≥7.5mg/日阿仑膦酸钠利塞磷酸钠唑来膦酸•泼尼松7.5mg/日未达成共识激素使用1-3月•如泼尼松≥5mg/日阿伦磷酸钠或利塞磷酸钠•如泼尼松≥7.5mg/日唑来膦酸激素使用1-3月•未达成共识激素使用3月•阿仑膦酸钠或•利塞磷酸钠；唑来膦酸或特立帕肽在患者使用激素期间进行监测绝经期前女性和50岁以下男性治疗建议给40岁以下没有脆性骨折的病人应用双磷酸盐是犯罪，不用钙和维生素D是更大的犯罪2013年最新中国GIOP治疗指南CRA指南第二阶段南京会议参加人员(20人)27徐苓北京协和医院妇科夏维波北京协和医院内分泌科翟所迪北京大学第三医院临床药物研究中心药剂科邢昌赢江苏省人民医院肾内科袁伟杰上海市第一人民医院肾内科栗占国北大人民医院风湿科张奉春北京协和医院风湿科孙凌云南京鼓楼医院风湿科邹和建上海华山医院风湿科王国春中日友好医院风湿科張學武北大人民医院风湿科古洁若广州中山大学附属第三医院风湿科朱平西安第四军医大学西京医院风湿科赵岩北京协和医院风湿科刘湘源北京大学第三医院风湿科胡大伟上海交通大学附属仁济医院风湿科赵东宝第二军医大学附属长海医院风湿科蒋颖北京协和医院风湿科黄向阳四川大学华西医院风湿科周惠琼中日友好医院风湿科15人5人9人6人专家们形成的8条共识①对长期使用GC治疗的患者在使用GC前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折的风险评估②GC无安全剂量，任何剂量的GC都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能减少GC使用剂量和时间③对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议给予生活方式的干预，包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒④对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议开始同时给予补充钙剂和普通或活性维生素D⑤对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在任一项骨折风险因素（见注释）[或用骨折风险预测简易工具(FRAX)评估为低骨折风险]，使用GC量≥7.5mg/d且超过3个月，推荐给予调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗⑥对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在两项或两项以上骨折风险因素（如用FRAX评估为中或高骨折风险），无论GC使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗⑦对于使用GC前已有骨量减少、骨质疏松和/或脆性骨折的患者，在排除继发因素后，建议按原发性骨质疏松的治疗原则进行规范治疗⑧在GIOP治疗用药过程中，除定期监测骨密度外，推荐监测药物可能出现的不良反应并作相应处理28中国版GIOP诊疗路线图有1项以上风险因素或FRAX评估为低骨折风险GC7.5mg/d,使用《3个月调整生活方式补钙补维生素DGC≥7.5mg/d,使用≥3个月有2项以上风险因素或FRAX评估为中骨折风险骨密度检查无骨量减少或骨质疏松且无脆性骨折史了解骨质疏松骨折的风险因素调整生活方式补钙补维生素D双膦酸盐根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐6~12个月1次),调整方案有3项以上风险因素或FRAX评估为高骨折风险任何剂量GC,使用任何时间骨密度检查有骨量减少或骨质疏松或有脆性骨折史排除继发因素按照原发骨质疏松治疗,尽量减少GC量和疗程根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐6~12个月1次),调整方案欲给患者GC治疗防治骨质疏松药物抑制骨吸收促进骨形成其它药物的药物的药物双膦酸盐氟制剂钙、维生素D选择性雌激素受体调节剂(SERMS)PTH及其衍生物降钙素雌激素钙和维生素是骨质疏松治疗基础用药Chapuy,M.C.,etal.NEnglJMed1992327:1637-42,withpermission,Copyright©1992MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.Dawson-Hughes,B.,etal.NEnglJMed1997337:670-6,withpermission,Copyright©1997MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.单纯补充钙剂而不补充VitD无益于GIOP的防治AminS.ArthritisRheum1999;42:1740维生素D实际上是一种激素（VitaminD，抗佝偻病维生素，阳光维生素）﹡种类：VitD2（麦角钙化醇）VitD3（胆钙化醇）﹡VitD2原：麦角固醇VitD3原：7-脱氢胆固醇麦角固醇→VitD2胆固醇→7-脱氢胆固醇→VitD3﹡VitD3的活性形式：1,25-(OH