赵然尊：硝酸酯类药物的规范化应用

硝酸酯类药物的规范化应用赵然尊遵义医学院附属医院心内科2020/2/1721）1768年，英国皇家医学院WilliamHeberder医师首次描述了心绞痛症状；2）1847年，化学合成硝酸甘油；3）1867年，首次使用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛；4）1879年，WilliamMurrell医师首次使用硝酸甘油治疗心绞痛；（Lancet杂志）5）1950年，增加了用于预防心绞痛发作的适应症；6）1970年后，开始用于新适应症：心力衰竭、心肌梗死。硝酸酯类药物简史2020/2/173WilliamMurrellWilliamHeberder2020/2/174硝酸酯类药物简史7）1980年，阐述酸酯类药理作用：--抑制血小板聚集，改善血液粘度；--使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常；--抑制平滑肌细胞增生。8）1987年发现硝酸酯类细胞水平的药理作用：--硝酸酯是内皮依赖性血管舒张因子（EDRF）前体药物；--硝酸酯所产生的一氧化氮（NO）能代替EDRF。9）1999年，在德国柏林举行“硝酸酯120年”纪念大会。2020/2/175Ca2+硝酸酯类药物作用机制硝酸酯片剂NONOVSMC平滑肌细胞舒张血管扩张代谢酶2020/2/176硝酸酯类药物作用的病理生理1）扩张静脉血管，减少回心血量，降低心脏前负荷和室壁张力：扩张外周小动脉，使动脉血压和心脏后负荷下降：降低心肌氧耗量。2）扩张冠状动脉和侧支循环血管，增加缺血区域尤其是心内膜下的血流供应，不引起“冠脉窃血”现象。3）降低肺静脉压力和肺毛细血管锲压，增加心输出量，改善心功能。4）抗血小板聚集，改善冠脉内皮功能。冠心病急性左心衰劫贫济富2020/2/177常用药物及药代动力学药物名称常用剂量(mg)起效时间(min)作用持续时间硝酸甘油（短效）舌下含服喷剂透皮贴片硝酸异山梨酯舌下含服口服平片口服缓释制剂5-单硝酸异山梨酯（长效）口服平片口服缓释制剂0.3-0.6mg0.4mg5-10mg2.5-15mg5-40mg,2-3次/日40-80mg,1-2次/日10-20mg,2次/日60-120mg,1次/日或50-100mg,1次/日2-32-330-602-515-4060-9030-6060-90同上20-30min20-30min8-12h1-2h4-6h10-14h3-6h10-14h同上2020/2/178常用药物特点—硝酸甘油1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝脏首过效应严重（10%）；2）起效快（2-3min起效，5min达最大效应，持续20-30min）；3）性质不稳定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯输液器。4）静滴起效快，代谢快，易于控制和调整，避免首过效应，不可直接静脉注射。5）小剂量、间断给药，连续维持用药易发生耐药（6-8h间期/d）;6）长期用药者不可骤停药，应缓慢停用，或停用静脉前口服片剂。2020/2/179常用药物特点—硝酸异山梨酯（消心痛）1）口服吸收完全，肝脏首过效应明显，生物利用度约为20%-25%；舌下含服生物利用度约60%。2）平片口服15-40min起效，作用持续2-6小时；缓释片约60min起效，作用可持续12h；舌下含服，2-5min起效，15min达最大效应，持续1-2h。3）代谢产物经肾排出，不能经血液透析清除。2020/2/1710常用药物特点—单硝酸异山梨酯1）口服胃肠道吸收完全，无肝脏首过清除效应，利用度近乎100%；2）无需肝脏代谢，直接发挥作用；主要经肾脏排出，其次为胆汁排泄。肾功能受损对本药清除无影响，且由血液透析清除。3）平片：30-60min起效，作用持续3-6h；缓释片：60-90min起效，作用持续12h，t1/2=4-5h。4）该药无肝脏首过消除效应，但静脉滴注的起效、达峰及稳态时间明显延迟于口服；静注可能造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应。不宜使用静脉剂型。2020/2/1711应用适应证冠心病--急性冠脉综合征--慢性稳定型心绞痛--无症状心肌缺血心力衰竭--急性心力衰竭--慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压2020/2/1712应用适应证冠心病--急性冠脉综合征--慢性稳定型心绞痛--无症状心肌缺血心力衰竭--急性心力衰竭；--慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压1）包括ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI、不稳定型心绞痛等；2）硝酸甘油：含服，每5min一次，总量不超过1.5mg；静滴，起始剂量5-10g/min，每3-5min以5-10g/min递增剂量，一般不超过200g/min。应间断用药。3）检测血压。尽可能加用改善预后的-受体阻滞剂和/或ACEI。当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为-受体阻滞剂或ACEI的使用提供空间。4）临床试验：多个随机临床试验结果显示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35%；溶栓的基础上加用硝酸酯，可进一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治疗1000名患者可减少3-4个死亡。2020/2/1713应用适应证冠心病--急性冠脉综合征--慢性稳定型心绞痛--无症状心肌缺血心力衰竭--急性心力衰竭；--慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压1）慢性稳定性心绞痛的抗缺血治疗中，应首选-受体阻滞剂。只有在其存禁忌证，或单药疗效欠佳时，可使用硝酸酯及/或钙通道阻滞剂。临床实践中，通常采用联合用药进行抗心绞痛治疗。2）-受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。2020/2/1714应用适应证冠心病--急性冠脉综合征--慢性稳定型心绞痛--无症状心肌缺血心力衰竭--急性心力衰竭；--慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压1）无症状心肌缺血临床常见。研究表明，接近80%-100%的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血。2）联合应用-受体阻滞剂、硝酸酯和/或钙通道阻滞剂等进行长期抗缺血治疗。2020/2/1715应用适应证冠心病--急性冠脉综合征--慢性稳定型心绞痛--无症状心肌缺血心力衰竭：--急性心力衰竭；--慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压1）急性心力衰竭：机制：扩张静脉，减轻肺淤血；合并高血压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭不全者更适宜；常以硝酸甘油10-20μg/min作为起始剂量，最高可增至200μg/min。2）慢性心力衰竭：a.-受体阻滞剂、ACEI或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以减轻静息或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量；b.左心室射血分数正常的舒张性心功能不全。2020/2/1716应用适应证冠心病心力衰竭高血压危象和围手术期高血压1）尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者；静脉硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。2）方法：硝酸甘油5μg/min开始，用药过程中持续严密监测血压，逐渐递增剂量，上限一般为100μg/min，切忌使血压急剧过度下降。2020/2/1717禁忌症1）对硝酸酯过敏；2）急性下壁合并右室心肌梗死；3）收缩压90mmHg的严重低血压状态；4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；5）重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄；6）心脏压塞或缩窄性心包炎；7）已使用磷酸二酯酶抑制剂者（如西地那非，可致血压急剧下降）；8）颅内压增高者。2020/2/1718下列情况亦应慎用：1）循环低灌注状态2）心室率50次/分，或110次/分；3）青光眼；4）肺心病合并动脉低氧血症；5）重度贫血。2020/2/1719不良反应1）头痛：最常见，呈剂量和时间依赖性；减小初始剂量，或剂量减半后可明显减少头痛的发生率。阿司匹林可使之有效缓解。2）面部潮红。3）低血压：可伴随出现头晕、恶心、心悸等。4）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。5）少见皮疹。6）长期大剂量使用可罕见高铁血红蛋白血症。2020/2/1720硝酸酯耐药性、机制及预防定义：是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效应的迅速减弱甚至消失的现象。--假性耐药：发生于短期（1天）连续使用后，可能与交感-肾素-血管紧张素-醛固酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关。--真性耐药（亦称血管性耐药）：最普遍，发生于长期（3天）连续使用后引起血管结构和功能的改变。--交叉性耐药：是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用。2020/2/1721发生机制：具体不完全明确，可能与血管内过氧化物生成过多以及生物活化/转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致硝酸酯在血管内的生物转化异常而引发耐药。2020/2/1722预防方法1）小剂量、间断使用，每天至少有6-8h的药物“真空期”；2）有研究表明，巯基供体类药物、-受体阻滞剂、他汀、ACEI或ARB等药物可能对预防硝酸酯的耐药性有益，同时这些又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此提倡合并使用。2020/2/1723小结硝酸酯类主要作用于平滑肌细胞，引起平滑肌松弛，血管扩张，非内皮依赖性。常用药物包括硝酸甘油、消心痛、单硝酸异山梨酯等。临床适应证包括：冠心病（急性冠脉综合征、稳定型心绞痛、无症状心肌缺血）、急性心力衰竭以及高血压危象和围手术期高血压。禁忌症主要是：低血压和引起左心室射血明显减少的瓣膜狭窄或流出道梗阻性疾病。特别注意脑外科颅脑出血合并高血压者慎用。不良反应中，最常见的是头痛，减少用量或速度可缓解；用药中特别主要耐药问题，每天必须保证有6-8h的无药期。2020/2/17242020/2/1725热烈欢迎各位参会代表！我们2011年继续教育班再会！