原研药和仿制药之争

我国原研药和仿制药的市场之争马葵芬2014.12.8近年与“仿制药原研药”相关政策•2012年2月《国家药品安全十二五规划》•2013年7月国家食品药品监督管理总局（CFDA）仿制药一致性评价政策•2014年1月公开征求仿制药质量一致性评价有关指导原则等意见•2013年7月国家发改委等相关部门正调研跨国药企原研药、国产仿制药等额报销制度，选择合适时机准备推出•今年5月中旬，国家卫计委等八部委出台《关于做好常用低价药品供应保障工作的意见》《国家药品安全十二五规划》•其一，做好仿制药一致性评价工作，加快出台仿制药一致性评价工作方案，开展相关技术指导原则起草和宣贯，启动20个品种一致性评价试点。•其二，要做好标准提高工作，加快修订《药品标准管理办法》，尽快发布《药品标准提高工作计划（2012～2015）》，加强国家药品标准数据库建设，加强药品标准提高工作督导，确保药品标准提高工作全面完成。•其三，要加快信息化建设，全面推进国家药品监管信息系统一期工程建设。•2014年5月，国家卫计委等八部委出台《关于做好常用低价药品供应保障工作的意见》，国家卫计委有关部门负责人在答记者问中指出，要“引导医务人员尽量用价廉质优的药品，能用便宜的不用贵的，能用仿制药不用原研药”。•这一政策将大大提升国产药品使用率，同时可能重挫外资药企；但引起热议：政府有没有权力定价？原研药与仿制药疗效是否有可比性？国家卫计委等八部委出台《关于做好常用低价药品供应保障工作的意见》内容•一、原研药与仿制药概念及背景•二、仿制药、原研药的价格之争•三、原研药和仿制药的质量之争原研药概念•原研药RLD（Referencelisteddrug），是指原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床前和临床试验才得以获准上市，需要花费15年左右的研发时间和数亿美元，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。•原研药=专利药；一般专利药可享受20年的专利保护期。原研药研发的动力90’70’年代技术管理病人治疗需要医疗费用与效果市场接受动力重要性原研药原研药在临床治疗中的重要意义：临床需要高效、安全、依从好的药物对疾病认识的深入促进新药的开发新疾病的出现推动药物的原始创新新的耐药菌或病原体的不断出现需要原研药原研药的市场情况•数量上：原研药（含专利药）占药品数量的5%•覆盖率：覆盖了所有的治疗领域•市场份额：比较低仿制药(GenericDrugs)仿制药是指与原研药具有完全相同的化学结构、作用机理或者作用靶点的药物。（未考虑辅料，制剂工艺等）仿制药开发的意义是对专利失效的原研药的仿制简单、快速上市的途径节约大量的研发、注册和上市成本及资金基本无风险国内仿制药的种类•国产仿制药：我国基本药物目录收载的绝大多数药品均为国产仿制药。•国外进口、国外在国内的独资或合资制药企业的仿制药国内药品生产现状•中国是一个以生产仿制药为主的国家，我国的医药企业在原研药上的能力比较薄弱，所以很多医药企业都以生产仿制药为主。•中国目前的药品结构格局为：市场上95%左右的药品均为仿制药。国家食品药品监督管理局统计至2014年12月8日止（）全国共有药品生产企业7138家截止2014年12月8日•国产药品168258种•进口药品4552种生产各种“阿德福韦酯”产品的有40家生产各种“环孢素”产品的有39家存在严重的低水平仿制二、原研药与仿制药的价格之争原研药的“单独定价”机制•专利药价格比较贵，全球几乎是统一价格。但一过专利期后，由于大量的仿制药上市，专利药的价格下降幅度很大，大约在40%左右。•但10多年来，我国一直对原研药进行单独定价。原研药的“单独定价”机制•原研药定高价的法律依据主要是《药品政府定价办法》第六条的规定：区别GMP与非GMP药品，原研制与仿制药品，新药和名优药品与普通药品定价，优质优价。原研药与仿制药价格差异•由于原研药的投入大、周期长、风险高，所以在专利保护期内，价格都比较高。这一方面是为原研药厂家的创造性工作提供经济上的投资回报，另一方面则是鼓励他们继续研究推出新的药品，以治疗人类疾病。•而仿制药一般只需要进行生物等效性研究，而不需要做大规模的临床和研究试验，所以在很多方面都节省下了资金，使得价格远低于原研药•据原国家计委2000年出台的《药品政府定价办法》，已过发明国专利保护期的原研制药品比通过药品GMP认证的企业生产的仿制药品，针剂差价率不超过35%，其他剂型差价率不超过30%。•同时规定，药品政府定价，要综合考虑其合理生产经营成本、利润，同类药品或替代药品的价格，必要时要参考国际市场同种药品价格。••但实际上，最近几年，各地药品招标政策往往实行“唯低价是取”，导致原研药与仿制药的价格差距越来越大，有的甚至达到数十倍原研药与仿制药价格差异•头孢曲松钠罗氏：57.1元；华北制药：1.73元；•奥沙利铂冻干粉针药物，原研药：572美元，国内一厂家的仿制药仅557元•克拉霉素江苏恒瑞：42元；中美华东：9.3元；患者对原研药的“价格”之痛•对于众多已经国产化程度很高的品种来说，原研药的确存在超国民的待遇。•药品价格偏高一直是广大患者心头抹不去的痛，其中原研药品价格过高更是拉高了整体药价水平。•2013年7月国家发改委等相关部门正调研跨国药企原研药、国产仿制药等额报销制度，选择合适时机准备推出仿制药相对于原研药的市场竞争优势•1、政策优势：•目前,国家食品药品监督管理局已启动了制订仿制药指南的前期工作,符合中国实际的仿制药简化审批程序或将出台。政策优势•药监局已经启动仿制药质量一致性评价工作，可能加速行业升级。–日本“药品再评价工程”实施后，仿制药企业数量两年内迅速下降60%，行业集中度大幅提升。–仿制药质量一致性评价工作的开展有望改善长期以来我国仿制药行业产品质量参差不齐、管理混乱、低端价格战泛滥的局面，利好优质企业。2、国情优势：•从我国目前的国情出发，广大人民群众的消费水平，尤其是医疗消费水平还不高，一些需要专利药物治疗的疾病在广大农村，甚至很多城市都不能得到有效地供给。即使有供给，价格也远远超出了患者的消费水平，导致供求的失衡和公共健康的潜力危机。广大人民群众的健康需求为仿制药提供了一个客观的市场机遇。3、原料优势•原料药生产优势明显，资源丰富。我国是原料药生产大国，原料供给可以有效地配合仿制药的生产进度。目前我国众多生产厂家基本上是自产原料药，自己分装制剂销售。4、仿制能力优势•多数仿制药生产企业的实力较高，其基础设施，研发实力，劳动力成本均具有相对优势。•人力资源的优势也很明显，中国有20万科研人员从事生物医药科技的工作•近年来，每年都有100多种药物专利到期,这一现象被业内称为“专利悬崖”,为仿制药的研制生产提供了巨大发展空间•业内人士表示,仿制药正在全球爆发式增长,将有助于国产仿制药打破国际原研药的市场垄断地位,与其形成竞争,有效降低药价,减轻老百姓医疗负担。•未来十年内,市场对生物仿制药的需求可能迎来一轮高潮。三、原研药和仿制药质量之争原研药和仿制药的区别1.原研药和仿制药的研发过程不同2.原研药和仿制药的批准法规不同3.原研药和仿制药的生产与质量管理可能存在差异4.原研药和仿制药晶型不同对药物质量影响5.原研药和仿制药生物利用度等效≠临床等效性1.原研药和仿制药的研发过程不同原研药的开发过程化学物质组合物发现高通量筛选阐明理化性质体外筛选体内筛选I期临床试验II期临床试验III期临床试验注册上市原研药研发概况•从实验室的化合物到成为具有专利的药物一般平均需要12-15年的时间；•5000个化合物种只有5个可以进入临床试验，而其中只有1个能得到最后的注册和批准上市。原研药在研发期间以及上市前和上市后很长时间都将进行大量的相关研究仿制药不需要进行全部相关研究，可以直接引用／应用原研药的相关资料2原研药和仿制药的批准法规不同不同种类药物批准的法规比较FDASFDANDA一类新药MeToo一类新药Generic（化学药）二类新药（制剂）五类新药一类药与二类药的审批要求比较一类药二类药1、生产工艺、合成路线YY2、化学结构确证YY3、质量研究YY4、稳定性研究YY5、药效学研究YY/N6、一般药理学研究YY/N7、急性毒性YY8、长期毒性YY/N9、特殊安全性YY/N10、三致研究YY/N11、依赖性研究YN12、动物药代动力学研究YN13I期临床研究YN14II期临床研究YN15III期临床研究YY与原研药的审批要求相比，化学仿制药（二类新药）只需呈报：生产阶段／急性毒性／III期临床不需提供：药效学／药理学／长期毒性／特殊安全性／三致研究／依赖性研究／动物药代学／I期／II期临床3原研药和仿制药的生产与质量管理可能存在差异药品生产的原、辅料的质量、生产工艺等环节直接影响药品的疗效和安全性药品生产的原、辅料的质量、生产工艺等环节直接影响药品的疗效和安全性8月8日，国务院办公厅印发《全国整顿和规范药品市场秩序专项行动方案》。其中提到必须加强对原辅料合法来源、说明书和标签内容、改变剂型和增加规格的合理性以及仿制药申请的质量可控性等要素的技术审查。“既然国家局已经批准了，说明就是合格的，那这药的风险性就不该由我们考虑。”在国家主管部门下发批文和GMP认证之后，每批药品的合格性主要由企业自己的检测部门控制,国家只能进行抽检。－－“欣弗”生产商家安徽华源药业有限公司质量保障部人士表示。原研药的生产与质量管理原料药物纯度和相关物质的研究：分析方法及结构确证原料药物理化特性的研究：高通量结晶筛选、稳定性、溶解度、生物利用度等原料药物加工性质的研究：流动性与可压性；包装头孢曲松合成的专门技术优势•廿多年不断的改进•纯化技术——控制杂质，提高含量纯度•头孢曲松聚合物控制——降低过敏反应的可能性•二钠盐成盐技术•没有颗粒的罗氏芬例：罗氏芬市售注射用头孢曲松钠部分产品质量比较结果：按照中国药典的要求，所测各厂市售产品均合格，但如依更严格的标准来衡量则可发现差异。结论：不同厂家产品的确实存在一定差异。梅丹，杜小莉，李大魁中国药学杂志进口和国产斯皮仁诺胶囊的质量研究结论：进口斯皮仁诺胶囊的质量比国内另2个厂家产品更稳定。与制剂工艺水平质量、主辅料质量及包装材料水平密切相关。中国新药杂志2006年第15卷第14期进口与国产吲哒帕胺片溶出度的考察结论：不同厂家吲哒帕胺抽检品的溶出参数有显著差异。吴朝辉，曾晓芳海峡药学2004年第17卷第6期4原研药和仿制药晶型不同对疗效的影响药物晶型的改变在原料合成及制剂工艺过程中引起的晶型变化可能产生药效的改变物质的晶型是指物质的空间排列，是其物理结构同一化学结构的物质其晶型不一定相同药物晶型的改变各种生产、制备过程中条件的差异可使同一化学物质局部的氢键发生作用力的改变，从而导致晶型的不同同一化学物质，由于晶型不同，会引起物质稳定性、溶解性和溶解度的差异，从而引起其物质吸收和生物利用度、作用效果、不良反应等方面的差异例：阿德福韦酯有多种晶态出现无定型A晶型--美国GileadSciences公司专利保护晶型(专利申请号CN98803744)E晶型--江苏正大天晴药业股份有限公司的专利保护晶型(专利申请号为CN02137905X)：一种新的不含水及其它溶剂的结晶形态晶型影响溶出度阿德福韦酯溶出度比较试验•试药：–阿德福韦酯对照品(葛兰素史克制药有限公司提供，纯度99．92％)；–阿德福韦酯片A制剂(以下简称A制剂，商品名：贺维力，葛兰素史克制药有限公司，批号：07070076)；–阿德福韦酯片B制剂(以下简称B制剂，商品名：代丁，天津药物研究院药业责任有限公司，批号：070647)；–阿德福韦酯胶囊C制剂(以下简称C制剂，商品名：名正，江苏正大天晴药业股份有限公司，批号：071106)A制剂溶出度高A制剂在溶出速度和溶出程度上均显著大于B制剂和C制剂(P0.05)。A制剂溶出度高张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645结果显示,在