LiCl促进的多官能团格氏试剂的制备及应用研究进展

有机化学ChineseJournalofOrganicChemistryREVIEW*E-mail:[e-mail]3,2014;revisedApril2,2014;publishedonlineApril18,2014.ProjectsupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(No.21202090),theNingboScienceandTechnologyInnovationTeam(No.2011B82002),theZhejiangProvincialNaturalScienceFoundationofChina(Nos.LY12B02001,LQ13B010004),theNingboNaturalScienceFoundation(Nos.2011A610123,2012A610123),theQianjiangTalentsProject(B)(No.2013R10076),andtheXinmiaoTalentsProgram(No.2011R422008).国家自然科学基金(No.21202090)、宁波市科技创新团队(No.2011B82002)、浙江省自然科学基金(Nos.LY12B02001,LQ13B010004)、宁波市自然科学基金(Nos.2011A610123,2012A610123)、钱江人才计(B)(No.2013R10076)、新苗人才计划(No.2011R422008)资助项目..Chin.J.Org.Chem.2014,34,1523～1541©2014ChineseChemicalSociety&SIOC,CAS:10.6023/cjoc201403003综述与进展LiCl促进的多官能团格氏试剂的制备及应用研究进展刘雨燕a方烨汶*,a张莉a,b金小平*,c李瑞丰*,b朱帅汝a高浩其a房江华a夏勤波a(a宁波工程学院化学工程学院宁波315016)(b太原理工大学化学化工学院太原030024)(c浙江医药高等专科学校基础部宁波315100)摘要自格氏试剂发现以来,含多官能团的格氏试剂合成一直是有机镁合成化学研究的热点和难点.重点综述了Knochel小组以氯化锂为添加剂,成功地通过三类常用的格氏试剂制备方法(金属镁和有机卤化物的直接氧化加成、卤素-镁交换、C—H键的镁化)合成了一系列含多官能团的格氏试剂.氯化锂的引入不但解决了官能团的兼容性问题,还提高了格氏试剂的反应活性,从而极大拓展了格氏试剂在合成化学中的应用.对氯化锂促进型格氏试剂合成的局限和研究前景也进行了探讨和展望.关键词格氏试剂;多官能团;氯化锂;卤素-镁交换;镁化反应AdvancesinLiCl-PromotedPreparationofPolyfunctionalGrignardReagentsandtheApplicationsLiu,YuyanaFang,Yewen*,aZhang,Lia,bJin,Xiaoping*,cLi,Ruifeng*,bZhu,ShuairuaGao,HaoqiaFang,JianghuaaXia,Qinboa(aSchoolofChemicalEngineering,NingboUniversityofTechnology,Ningbo315016)(bCollegeofChemistryandChemicalEngineering,TaiyuanUniversityofTechnology,Taiyuan030024)(cDepartmentofBasicEducation,ZhejiangPharmaceuticalCollege,Ningbo315100)AbstractSincethediscoveryofGrignardreagents,thesynthesisofhighlyfunctionalizedorganomagnesiumcompoundshasbeenhotbutdifficultproject.InthepresenceofLiCl,aseriesofpolyfunctionalGrignardreagentsweresuccessfullypreparedbyKnochelgroupviadirectoxidativeadditionofmagnesiumtoorganichalides,halogen-magnesiumexchangereaction,ordirectmagnesiationofC—Hbond.InthepresenceofLiCl,theissueoffunctionalgroupcompatibilitieswasaddressedandthereactivitywasalsoenhanced.Consequently,theapplicationsofGrignardreagentsinsyntheticchemistryweregreatlyex-panded.ThelimitationsandpotentialresearchareasforLiCl-promotedsynthesisofGrignardreagentsarealsodiscussed.KeywordsGrignardreagent;polyfunctionalgroup;lithiumchloride;halogen-Mgexchange;magnesiationreactionRMgX(X为卤素,R为烃基)和RMgR等有机镁试剂,通常称之为格氏试剂(GrignardReagent),由法国化学家格林尼亚(FrancoisAgustVictorGrignard)于1900年发现[1].由于格氏试剂具有合成原料经济易得、合成方法直接简便、参与反应活性高等特点,格氏试剂成为有机合成中常用有机金属试剂[2].同时,发现于20世纪70年代的Kumada-Corriu反应掀起了格氏试剂在过渡金属催化的C－C偶联反应中应用的热潮[3].由于金属镁的电负性介于金属锂和金属锌之间(Scheme1),因此,有机镁试剂的反应活性也处于相应的有机锂试剂和有机锌试剂之间[4].和有机锂试剂相比,有机镁试剂有更高的稳定性,在参与反应时有更好的化有机化学综述与进展1524©2014ChineseChemicalSociety&SIOC,CASChin.J.Org.Chem.2014,34,1523～1541学和立体选择性.相比于有机锌试剂,有机镁试剂的合成则要容易得多;同时由于更高的反应活性,使得格氏试剂参与的反应条件更温和、效率更高效.正是基于上述这些特点,化学家们围绕格氏试剂的制备、应用和机理开展了大量卓有成效的研究,使有机镁化学在有机合成中占据重要研究地位.Li1.53Mg1.27Zn0.84反应活性Scheme1自20世纪初对格氏试剂的合成研究开展以来,已发展出多类格氏试剂的合成方法[5].但常用的且具有较好底物普适性的合成方法有三种:(1)金属镁和有机卤化物的直接氧化加成(DirectOxidativeAdditionofMagne-siumtoOrganicHalides);(2)卤素-镁交换反应(Halogen-MagnesiumExchangeReaction);(3)C—H键的直接镁化反应(DirectMagnesiationofC—HBond).但传统的方法在制备含多官能团的格氏试剂时往往会遇到各种局限,从而限制了格氏试剂在有机合成中的应用.因此,如何合成含多官能团的有机镁试剂成为有机镁化学研究领域中一个重要课题.格氏试剂的反应性能在很大程度上依赖于反应温度:只有活泼的亲电试剂,如醛和大多数酮可以和格氏试剂在0℃以下发生反应.如果能在较低温度实现格氏试剂的合成,那么解决格氏试剂和各类官能团的兼容问题就成为了可能.德国慕尼黑工业大学的Knochel等[6]小组以LiCl作为促进剂,开创性地实现了含多官能团格氏试剂及其它有机金属试剂的合成(Scheme2).根据各类反应条件和底物官能团兼容性的要求,通过选用合适的格氏试剂制备方法,合成了一系列含多官能团的格氏试剂,极大拓展了格氏反应的应用范围.由于Knochel小组在格氏试剂合成与应用方面的杰出贡献,通常将含LiCl的格氏试剂称之为Konchel型格氏试剂(Knochel-TypeGrignardReagent)或TurboGrignardRe-agent.本文将重点综述LiCl促进的格氏试剂的合成与应用研究进展,并展望有机镁化学研究的新领域.1LiCl促进的格氏试剂合成1.1LiCl在卤素-镁交换反应中的应用早在1931年,Prévost[7]就运用溴-镁交换反应,通过乙基溴化镁和肉桂基溴反应,以14%的产率合成了肉桂基溴化镁(Eq.1).之后虽有类似的零星报道[8],但一直THFTHFi-PrMgClLiClXXMgClLiClHTHFFGFGFGMgXLiClFGMgTMPLiClFGFGX=Cl,Br,IMg,LiClX=Br,ITMPMgClLiClDirectoxidativeadditionofmagnesiumtoorganichalidesHalogen-MagnesiumexchangereactionDirectmagnesiationofCHbondScheme2BrEt2OMgBr+EtMgBr20oC,12h(1)都没有得到系统研究.1998年,Knochel小组[9]首次报道了低温反应条件下,异丙基氯化镁(i-PrMgCl)、异丙基溴化镁(i-PrMgBr)、二异丙基镁(i-Pr2Mg)和苯基氯化镁(PhMgCl)是适用于卤素-镁交换反应的几种有机镁试剂.运用溴-镁、碘-镁交换反应,一系列含多官能团的芳香类、芳香杂环类、烯基、烷基等格氏试剂得以高效合成(Scheme3),丰富了格氏试剂的种类和运用[4,5].MgBrCO2CH3ClEtO2CMgClOOTsMgBrNCMgBrNOMgBrNPr-iICNMgClNHMgClOBrMgCO2EtNO2EtO2CMgClCO2EtMgBrNCOOOMgClPhMeEtO2CMgClINFFFFMgBrScheme3ChineseJournalofOrganicChemistryREVIEWChin.J.Org.Chem.2014,34,1523～1541©2014ChineseChemicalSociety&SIOC,CAS年,Knochel小组[10]在Li(acac)可以加快I/Zn交换反应的研究基础上,系统地研究了各类锂盐对Br/Mg交换反应速率的影响.研究结果表明:LiCl可以最为有效地加快Br/Mg交换反应速度[11].如Scheme4所示,运用高活性的异丙基氯化镁(i-PrMgCl)和富电子的对甲氧基溴苯进行Br/Mg交换反应时,反应速度很慢.当加入当量的LiCl作为添加剂时,在相同的反应温度和时间下,反应转化率可以从18%上升到84%.MeOBri-PrMgClLiCli-PrMgClMeOMgClMeOMgClLiClTHF,25oCConversion:18%Conversion:84%68hScheme4尽管i-PrMgCl•LiCl在Br/Mg交换反应中表现出了很好的反应活性,但对于富电子的芳基溴代物仍存在反应效率低的问题.在后续研究中,Knochel小组[12]引入了反应活性更高的二烷基镁氯化锂作为卤素-镁交换反应试剂.通过对照实验可以看出:在相同反应温度下,二异丙基镁氯化锂比异丙基氯化镁氯化锂的反应活性要高得多(Eq.2).对于选用的三个富电子溴代芳烃,选用异丙基氯化镁氯化锂作为溴-镁交换反应试剂时,转化率都在40%以下;而二异丙