妇产科学――妊娠滋养细胞疾病

第三十二章妊娠滋养细胞疾病gestationaltrophoblasticdisease,GTD教学目的•葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌的病理、临床表现和诊断、治疗掌握•葡萄胎的随诊内容熟悉•妊娠滋养细胞疾病的发病及分类了解教学时数：1学时妊娠滋养细胞疾病(gestationaltrophoblasticdisease,GTD)葡萄胎侵蚀性葡萄胎绒毛膜癌（绒癌）胎盘部位滋养细胞肿瘤［分类］}妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞疾病第一节葡萄胎HydatidiformMole妊娠滋养细胞疾病［葡萄胎］定义：也称水泡状胎块（hydatidiformmole）因妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生、间质水肿，而形成大小不一的水泡，水泡间借蒂相连成串，形如葡萄得名分类：完全性葡萄胎部分性葡萄胎妊娠滋养细胞疾病［发病相关因素］完全性葡萄胎地域差异（种族因素）营养状况与社会经济因素年龄前次妊娠有葡萄胎史流产和不孕史染色体孤雄来源印迹基因表达紊乱完全性葡萄胎妊娠滋养细胞疾病［发病相关因素］部分性葡萄胎不规则月经口服避孕药大于4年核型90%以上为三倍体部分性葡萄胎多余的父源基因物质是造成滋养细胞增生的主要原因妊娠滋养细胞疾病[完全性和部分性葡萄胎核型和病理特征比较]特征完全性葡萄胎部分性葡萄胎核型46，XX（90%）和46，XY常为69，XXX和69，XXY胎儿组织缺乏存在胎膜、胎儿红细胞缺乏存在绒毛水肿弥漫局限,大小和程度不一扇贝样轮廓绒毛缺乏存在滋养细胞增生弥漫，轻-重度局限，轻-中度滋养细胞异型性弥漫，明显局限，轻度妊娠滋养细胞疾病［临床表现］随着超声检查和HCG测定的广泛应用，典型症状的葡萄胎越来越少见典型症状：停经后阴道流血子宫异常增大、变软妊娠呕吐子痫前期征象甲状腺功能亢进征象腹痛卵巢黄素化囊肿妊娠滋养细胞疾病［葡萄胎排空后HCG的消退规律］首次降至阴性的平均时间大约为9周，最长不超过14周。葡萄胎排空后HCG持续异常要考虑妊娠滋养细胞肿瘤。高危因素有：①HCG100,000U/L②子宫明显大于相应孕周③卵巢黄素化囊肿直径6cm④年龄40岁和重复葡萄胎妊娠滋养细胞疾病［诊断］症状体征辅助检查•超声检查•绒毛膜促性腺激素（HCG）测定根据动态变化或结合超声作出诊断妊娠滋养细胞疾病［诊断］•DNA倍体分析：流式细胞计数是最常用的方法•母源表达印迹基因检测•其他：胸部X线摄片、血常规、出凝血时间、血型及肝、肾功能等妊娠滋养细胞疾病［鉴别诊断］流产双胎妊娠妊娠滋养细胞疾病［处理］一经确诊，应及时清宫(有严重并发症或合并症时,应先对症处理稳定病情)首选吸刮术，在手术室内由有经验的医生操作，避免穿孔，在充分扩张宫颈管和开始吸宫后使用缩宫素。每次刮出物，必须送组织学检查妊娠滋养细胞疾病［处理］卵巢黄素化囊肿的处理一般不作处理预防性化疗不作常规推荐，不能替代随访适用于有高危因素且随访困难者子宫切除术适用于年龄较大、无生育要求者不能预防子宫外转移和替代随访妊娠滋养细胞疾病［随访］对早期发现滋养细胞肿瘤有重要意义。随访内容：*HCG定量测定*注意有无异常阴道流血等症状*妇科检查*定期或必要时作B型超声、胸部X线摄片或CT避孕：时间一年，避孕套或口服避孕药妊娠滋养细胞疾病［HCG定期测定］葡萄胎清宫后每周一次，直至连续3次阴性以后每个月一次共6个月，然后再每2个月一次共6个月，自第一次阴性后共计1年妊娠滋养细胞疾病第二节妊娠滋养细胞肿瘤GestationalTrophoblasticNeoplasia,GTN妊娠滋养细胞疾病［妊娠滋养细胞肿瘤］60%继发于葡萄胎30%继发于流产10%继发于足月妊娠或异位妊娠妊娠滋养细胞疾病［侵蚀性葡萄胎病理特征］大体观：子宫肌壁内有大小不等、深浅不一的水泡状组织，宫腔内原发病灶可有可无镜下：侵入肌层的水泡状组织的形态与葡萄胎相似，可见绒毛结构及滋养细胞增生和异型性但绒毛结构也可退化，仅见绒毛阴影妊娠滋养细胞疾病［绒癌病理特征］大体观：肿瘤常位于子宫肌层内，无固定形态，伴出血坏死。镜下特点：细胞滋养细胞和合体滋养细胞不形成绒毛或水泡状结构，成片高度增生，明显异型，大片出血坏死。妊娠滋养细胞疾病［临床表现］无转移的GTN（多数继发于葡萄胎后）•不规则阴道流血•子宫复旧不全或不均匀性增大•卵巢黄素化囊肿•腹痛•假孕症状妊娠滋养细胞疾病［临床表现］转移性GTN（大多为绒癌，继发于非葡萄胎后）原发灶症状转移灶症状肺转移—常见（80%）阴道转移—第二常见（30%）盆腔（20%）、肝（10%），脑转移（10%）—后两者是主要致死原因其他转移：脾、肾、膀胱、消化道、骨等妊娠滋养细胞疾病［临床诊断］症状和体征葡萄胎排空后或流产、足月分娩、异位妊娠后出现不规则阴道流血和（或）转移灶及其相应症状和体征应考虑妊娠滋养细胞肿瘤可能！妊娠滋养细胞疾病［临床诊断］血HCG测定是葡萄胎后GTN主要的诊断依据葡萄胎后诊断标准①HCG测定4次呈平台状态（10％），并持续3周或更长时间，即1，7，14，21日②HCG测定3次升高（10％），并至少持续2周或更长时间，即1，7，14日符合上述标准中任何一项且排除妊娠物残留或再次妊娠妊娠滋养细胞疾病［临床诊断］非葡萄胎后GTN诊断标准足月产、流产和异位妊娠后4周以上，血HCG仍持续高水平，或一度下降后又上升，已排除妊娠物残留或再次妊娠妊娠滋养细胞疾病［临床诊断］胸部X线摄片：肺转移超声检查：子宫原发病灶、盆腔转移CT检查：较小病灶的肺转移、脑转移磁共振检查：肝、脑转移其他检查：血细胞和血小板计数、肝肾功能等妊娠滋养细胞疾病［组织学诊断］侵蚀性葡萄胎：在子宫肌层内或子宫外转移灶组织中若见到绒毛或退化的绒毛阴影绒癌：成片滋养细胞浸润及坏死出血，但未见绒毛结构组织学证据对于妊娠滋养细胞肿瘤的诊断并不是必需的妊娠滋养细胞疾病妊娠滋养细胞肿瘤解剖学分期(FIGO,2000年)I期病变局限于子宫II期病变扩散,但仍局限于生殖器官(附件、阴道、阔韧带)III期病变转移至肺,有或无生殖系统病变Ⅳ期所有其他转移妊娠滋养细胞疾病改良FIGO预后评分系统(FIGO,2000年)评分0124年龄(岁)＜40≥40--前次妊娠葡萄胎流产足月产-距前次妊娠时间(月)＜44～67～12≥13治疗前血HCG(mIU/ml)＜10３10３～10４＞10４～10５＞10５最大肿瘤大小(包括子宫)－3～4cm≥5cm-转移部位肺脾、肾胃肠道肝、脑转移病灶数目－1～45～8＞8先前失败化疗－－单药二种或二种以上联合化疗预后评分总分≤6分为低危，＞7分为高危妊娠滋养细胞疾病［治疗原则］以化疗为主，手术和放疗为辅的综合治疗。正确的临床分期，并根据预后评分，结合骨髓功能、肝肾功能及全身情况，制定合适的治疗方案，以达到分层和个体化治疗妊娠滋养细胞疾病［治疗］（1）化疗低危患者首选单一药物化疗高危患者首选联合化疗妊娠滋养细胞疾病推荐常用单药化疗药物及其用法药物剂量、给药途径、疗程日数疗程间隔MTX0.4mg/(kg·d)肌内注射，连续5日2周WeeklyMTX50mg/m2肌内注射1周MTX+四氢叶酸(CF)MTX1mg/(kg·d)肌内注射，第1,3,5,7日2周CF0.1mg/(kg·d)肌内注射，第2,4,6,8日（24小时后用）MTX250mg静脉滴注,维持12小时Act-D10～12g/(kg·d)静脉滴注，连续5日2周5-Fu28～30mg/(kg·d)静脉滴注，连续8～10日2周妊娠滋养细胞疾病联合化疗方案及用法方案剂量、给药途径、疗程日数疗程间隔5-Fu+KSM26～28mg/kg·d，静脉滴注8日3周6g/kg·d，静脉滴注8日妊娠滋养细胞疾病联合化疗方案及用法（续）EMA-CO疗程间隔2周第一部分EMA第1日VP16100mg/m2静脉滴注；Act-D0.5mg静脉注射；MTX100mg/m2静脉注射；MTX200mg/m2静脉滴注12小时第2日VP16100mg/m2，静脉滴注；Act-D0.5mg静脉注射；四氢叶酸(CF)15mg，肌内注射（从静脉注射MTX开始算起24小时给，每12小时1次，共2次）第3日四氢叶酸15mg，肌内注射，每12小时1次，共2次。第4至7日休息（无化疗）第二部分CO第8日VCR1.0mg/m2，静脉注射；CTX600mg/m2，静脉滴注妊娠滋养细胞疾病［化疗疗效评估］每一疗程结束后，应每周一次测定血HCG，结合妇科检查、超声、胸片、CT等检查。在每疗程化疗结束至18日内，血HCG下降至少1个对数称为有效妊娠滋养细胞疾病化疗毒副反应防治毒副反应：依次为骨髓抑制、消化道反应、肝功能损害、肾功能损害及脱发等防治：化疗前应先作血、尿常规、肝功能、肾功能等检查了解骨髓及肝肾功能，用药期间严密观察，注意随访及时处理化疗停药指征（低危GTN）HCG每周测定一次，连续3次阴性后至少给予一个疗程化疗。对于化疗过程中HCG下降缓慢和病变广泛者，通常给予2～3个疗程的化疗。妊娠滋养细胞疾病化疗停药指征（高危GTN）首选推荐：持续到HCG阴性、症状体征消失和原发和转移灶消失，对有良好依从性的患者，在充分知情前提下，推荐FIGO建议：HCG阴性后继续化疗3个疗程，其中第一疗程必须为联合化疗妊娠滋养细胞疾病［手术治疗］主要作为辅助治疗。对控制大出血等各种并发症、消除耐药病灶、减少肿瘤负荷和缩短化疗疗程等方面有一定作用，在一些特定的情况下应用妊娠滋养细胞疾病［手术治疗］全子宫切除术：对无生育要求的低危无转移患者初次治疗时首选，并在术中开始给予单药化疗，直至血β-HCG水平正常。大病灶、耐药病灶或病灶穿孔出血时，应在化疗的基础上行全子宫切除术，育龄期妇女应保留卵巢妊娠滋养细胞疾病［手术治疗］病灶剜出术：适用有生育要求的年轻妇女，血HCG水平不高，单个耐药病灶及无子宫外转移灶肺叶切除术：多次化疗未能吸收的孤立的耐药病灶开颅手术：急诊手术:迅速降低颅内压和控制颅内出血，以抢救生命择期手术:可用于脑部孤立的耐药病灶妊娠滋养细胞疾病［治疗］放射治疗主要用于肝、脑转移和肺部耐药病灶耐药复发病例的治疗（约占20%）•治疗前准确临床分期，给予恰当的化疗方案，减少耐药和复发•化疗：二线联合方案，如EP-EMA，PVB、BEP、VIP等•综合治疗和探索新的治疗手段妊娠滋养细胞疾病［随访］严密随访，内容同葡萄胎第1次在出院后3个月，然后每6个月1次至3年，此后每年1次直至5年，以后可每2年1次FIGO推荐:Ⅰ～Ⅲ期随访1年，IV期2年随访期间应严格避孕，一般于化疗停止≥12个月才可妊娠妊娠滋养细胞疾病第三节胎盘部位滋养细胞肿瘤PlacentalSiteTrophoblasticTumor,PSTT妊娠滋养细胞疾病［概念］起源于胎盘种植部位的一种特殊类型的滋养细胞肿瘤临床罕见，约占GTN的1-2%。多数不发生转移，预后良好妊娠滋养细胞疾病［病理］大体观：肿瘤可突向宫腔的息肉样组织；可局限于子宫肌层内，界限清楚；也可呈弥漫性浸润、甚至子宫外扩散。肿瘤切面呈黄褐色或黄色镜下：肿瘤几乎完全由中间型滋养细胞组成，无绒毛结构免疫组化：HCG和HPL阳性妊娠滋养细胞疾病［临床表现］发生于生育期年龄，可继发于足月产、流产和葡萄胎，但后者相对少见，偶尔合并活胎妊娠症状：闭经后不规则阴道流血或月经过多体征：子宫均匀性或不规则增大妊娠滋养细胞疾病［临床表现］仅少数病例发生子宫外转移受累部位包括肺、阴道、脑、肝、肾及盆腔和腹主动脉旁淋巴结。一旦转移，预后不良妊娠滋养细胞疾病妊娠滋养细胞疾病［诊断］症状、体征不典型，易误诊，确诊靠组织学检查。大多数需靠手术切除的子宫标本做组织学诊断辅助检查血-HCG：多数阴性或轻度升高与肿瘤负荷不成比例，无评估预后的价值HPL：一般为轻度升高或阴性超声检查：缺乏特异性妊娠滋养细胞疾病［临床分期］可采用FIGO分期中的解剖学分期预后评分系统不适用于PSTT预后相关高危因素：•肿瘤细胞有丝分裂指数＞5/10HPF•距先前妊娠时间＞2年•有子宫外转移病灶妊娠滋养细胞疾病［处理］手术首选（原则切除一切病灶）全子