生物技术药物概论绪论

课程主要内容：在简要介绍生物技术药物概况与发展前景的基础上，重点介绍各类典型生物技术药物的定义、来源、结构组成、理化性质、临床用途与用法贮藏等方面的基本知识和基础理论等。第一章绪论一、学习目的与要求1、掌握生物技术及生物技术药物等基本概念；生物技术药物的特性和分类2、熟悉生物技术药物的现状和发展前景第一节概述1、生物技术：应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。生物技术最活跃的应用领域是生物制药领域一、几个基本概念1902年，伦敦大学医学院的Bayliss和Starling从动物的胃肠发现一种能引起胰腺分泌活动的物质，称为促胰液素，这是人类第一次发现活性多肽物质。从此，人类通过不断探索和研究，发展了许多获取生物活性物质的方法，这些方法统称为生物技术。现代生物技术是指以生物化学或分子生物学的操作方法来改变生物或其分子的(遗传)性质，或利用细胞和分子的遗传过程来解决实际问题或制造产品的技术。现代生物技术包括基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程、蛋白质工程，而核心是基因工程技术。基因工程又称遗传工程，它是通过体外非同源DNA重组，使基因转移到宿主细胞中，使后者获得纯品，为生产低耗、廉价产品开辟了一条新途径。2、生物技术药物指通过细胞融合、重组DNA或转基因等技术，利用细菌、酵母、昆虫、植物或哺乳动物细胞等各种表达系统制备而成的，用于预防、诊断或治疗疾病的药物。广义地，生物技术药物就是利用生物技术生产的、在生物体内存在的天然活性物质。在制药领域，生物技术药物、生物技术产品、生物技术制品有时候也互换使用。生物技术药物或称生物药物广泛用于治疗癌症、艾滋病、冠心病、多发性硬化症、贫血、发育不良、糖尿病、心力衰竭、血友病、囊性纤维变性和一些罕见的遗传疾病。二、生物技术药物分类(一）按化学结构分：多肽类药物、蛋白质类药物、核酸类及多糖类药物、脂类药物等。蛋白质、多肽类的药物又可分为：①细胞因子类：如人干扰素、人白细胞介素一2、红细胞生成素等；②重组激素类：如胰岛素、降钙素；③重组溶栓类：如rSK、rSAK、rTPA、④导向毒素：白喉类毒素融合蛋白；⑤抗体：治疗性抗体已成为品种最多的一类生物技术药物,特异性强、疗效显著、副作用小；⑥基因工程疫苗：如艾滋病疫苗，乙肝疫苗等；⑦治疗性疫苗。核酸药物可以分为：①寡核苷酸药物；②反义寡核核酸药物；③基因治疗药物。多糖类药物除具有抗肿瘤和免疫调节活性外，还有多糖疫苗等。2010年全球抗体药物年销售额可达到300亿美元。目前我国上市的诊断性抗体已近50个,临床阶段及实验室阶段的治疗性抗体有数十种。（二）按作用性质和用途分：①疫苗②抗毒素及免疫血清③血液制品④细胞因子和重组DNA产品⑤诊断制品⑥其他制品。三、生物技术药物的特性优点:(1)产品纯度高、性质均一。(2)生产低耗能、无污染、周期短、成本低、产量高。（3）在体内特异性高，生物活性强。例1：利用基因工程方法从大肠杆菌生产生长激素释放抑制素，10L基因工程菌培养液可含药5mg，相当于从50万只羊的下丘脑中提取的含量。例2：1头牛的胰腺所提取的胰岛素仅够1个病人使用7天，而全世界有6000万需要使用胰岛素的病人。因此用传统方法生产胰岛素不能满足，利用基因工程技术实现工业化生产便可解决这一难题，其每100L培养液所产出的胰岛素含量可相当于100Kg动物胰腺提取的含量。缺点：结构复杂，理化性质不稳定，口服给药易受胃肠道pH、菌群及酶系统破坏，稳定性差；相对分子质量大，生物膜穿透性差，吸收困难，生物利用度低；生物半衰期短，体内清除率高。生物技术药物大多为大分子活性物质①药理学特征：药理活性强，给药剂量小，药物本身毒副作用小。②生产、制备中的特性：提取、纯化工艺复杂，药物稳定性差，生物大分子药物是以其严格的空间构象来维持其生物活性功能，易遭到破坏而失活。同时，由于生物药物原料及产品均为营养价值较高的物质，易染菌、腐败而失活，并产生热原或致敏物质，生产过程要求低温、无菌操作。生物技术药物可能有潜在免疫原性由于生物技术药物大都是从生物产物中分离、纯化得到的蛋白质，其所含杂质也常为蛋白质，杂蛋白可能引起过敏反应或使药物的治疗作用与预期不同。若重组生物制剂与内源性蛋白质略有差别，就会激发免疫不良反应。从菌群中制备得到的重组生物制剂若被一定量的细菌污染，也会激发免疫不良反应。生物技术药物大都为生物大分子物质，其结构特性决定了其对温度、环境pH、离子强度、酶等较为敏感，容易失活。与小分子化学药物相比，保持其稳定性对其发挥治疗作用至关重要！四、生物技术药物的发展与前景展望1972年美科学家研制出生长激素释放抑制素，用于治疗肢端肥大症、急性胰腺炎等。虽然该药适应证较少，但这是人类研制出的第一个基因工程药物。1978年人胰岛素在大肠杆菌中得到表达，1983年人胰岛素实现了工业化生产。1977年人生长激素实现生物合成，1983年投放市场，用于治疗侏儒症儿童。1986年人干扰素投人工业化生产，用于治疗如乙肝、白血病、严重疱疹、类风湿性关节炎、恶性肿瘤和各种病毒性感染疾病和免疫性疾病。此后利用DNA重组技术生产的药物大量涌现，促红细胞生成素(EPO)用于治疗贫血与慢性肾衰；各种人白细胞介素(IL)用于治疗恶性肿瘤；成纤维细胞生长因子(hFGF)用于治疗创伤、烧伤、肌萎缩；神经生长因子用于治疗神经损伤。以美国为主的北美生物制药的销售额占全球份额的58％，欧盟的生物制药的水平仅次于美国，销售额占全球份额的22％，日本排第三，但只有9％的市场份额，而所有其他国家的生物制药产业的销售额总和也不过占11％的市场份额。发展现状美国生物技术药物产业化最早,投资最大,产品数量最多。目前已批准近150个蛋白质药物上市,适应症达220种,蛋白质药物的产值和销售额已超过200亿美元。日本在生物技术的开发上仅次于美国,目前共有生物制药公司约600家,上市的蛋白质药物近30种,正在研发的有几十种。目前我国有20个国家生物技术药物重点实验室、3个蛋白质药物开发中心、289家生物制药企业。我国已成功开发出20多种基因工程药物和疫苗,批准上市的蛋白质药物约20种全球生物技术公司总数已近5000家,上市公司有600余家,销售总额近400亿美元,其中生物技术药物占总销售额的70%。2011全球生物制药市场可达982亿美元；未来几年生物技术药物年增长率不会低于12%，到2020年，生物技术药物可达3000种。近30多年来,生物技术药物尤其是蛋白质药物(多肽、单克隆抗体、重组疫苗)产业蓬勃发展。当前全世界已有近百种蛋白质药物上市,几千种处于研发状态。以蛋白质药物为主体的生物医药产业将成为本世纪的朝阳产业。发展趋势哺乳动物细胞表达的产品将占统治地位；越来越多的分子量大、结构复杂的功能蛋白会被开发成生物技术药物；已批准上市的生物技术药物的化学修饰尤其是聚乙二醇(PEG)化将受到越来越多的关注。1．哺乳动物细胞表达产品比重继续扩大由于原核表达系统缺乏相应的酶对蛋白进行翻译后的修饰(如糖基化等)，采用原核表达系统往往不能满足复杂蛋白表达的需要，而采用哺乳动物细胞表达既能保证重组蛋白质二硫键的正确配对和蛋白质折叠，又能保证蛋白质的糖基化，因此成为生物制药领域最普遍的表达系统。我国已批准上市的动物细胞表达产品只有促红细胞生成素(EPO)、乙肝疫苗(CHO)和p53腺病毒等，且生产技术比较落后，这已成为制约我国生物制药产业发展的关键问题。2．高分子量复杂蛋白药物大有发展随着真核表达系统的日臻成熟，以及大规模动物细胞培养技术的进步，近年来高分子量的复杂蛋白药物逐渐增多。包括治疗许多遗传性疾病所需要的酶，都是分子量大且结构非常复杂的蛋白质，3．PEG化技术使老产品获得光明前景近年来，PEG技术的应用取得了突破性进展，一些蛋白质和多肽类药物的PEG化产品在不断上市。随着人类基因组计划的深入研究，越来越多的生物活性肽及蛋白质类化合物将被发现，PEG化技术将成为最大限度发挥其药效并有效降低其不良反应的重要方法和手段。据估计，PEG化老药的市场最终可达100亿美元，其前景十分光明。精品课件！精品课件！