叶晓光-梗阻性黄疸围手术期的护肝治疗

梗阻性黄疸围手术期的护肝治疗叶晓光广州医学院第二附属医院大纲一．胆汁淤积（Cholestasis）相关知识二．临床常用的护肝药物作用机理三．异甘草酸镁作用特点及临床证据病因肝外胆管梗阻胆汁淤积性疾病肝内胆管梗阻肝细胞分泌方式改变肝内型胆汁淤积肝细胞性胆汁淤积败血症、毒血症所致胆汁淤积病毒性肝炎胆汁淤积酒精或非酒精性脂肪性肝炎药物或胃肠外营养所致胆汁淤积遗传性疾病如BRIC、PFIC、ABCB4缺乏妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）、红细胞生成性原卟啉症恶性浸润性疾病：如造血系统疾病（霍奇金病）、转移癌良性浸润性疾病：如淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病管壁发育异常：如先天性肝纤维化血管性疾病如布加综合症、静脉闭塞性疾病肝硬化（各种原因）胆汁淤积的病因Prevalenceaccordingtoetiology(%)15%17%26%26%16%ViralAlcoholicDrugrelatedAutoimmuneCryptogenicPrevalenceaccordingtodiagnosis(%)20%25%32%8%15%CirrhosisPBCPSCCPHCAHBortoliniM,etal.DrugInvest,1992;4(Suppl4):S83-89.PBC:原发性胆汁性肝硬化；PSC:原发性硬化性胆管炎CPH:慢性迁延性肝炎；CAH:慢性活动性肝炎一项欧洲的多中心研究、对2520例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析胆管细胞性胆汁淤积PBC、PSC及合并AIH重叠综合症IgG4相关性胆管炎特发性成人肝内胆管缺失症管壁发育异常：胆汁性错构瘤，卡罗利综合征囊性纤维化药物性胆管病移植物抗宿主病继发性硬化性胆管炎:各种胆石病、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症，结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎），与AIDS和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等肝外胆汁淤积胆系疾病胆总管结石先天性肝外胆管闭锁胆总管/Oddi括约肌狭窄胆管寄生虫胆总管囊肿肿瘤性疾病（胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫）胰腺疾病（胰腺癌、胰腺囊肿、慢性胰腺炎）胆汁淤积对慢性肝病预后的影响胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫）有毒物质在肝脏潴留肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变细胞代谢受损细胞变性、坏死肝功能受损肝纤维化肝细胞再生Tracyetal1991;Calmusetal1992;Schaffneretal.1992肝硬化胆道梗阻导致肝损伤的机制张爱龙，薛新波.梗阻性黄疸时对肝损害的机制研究现状.临床外科学杂志.2003.11：72~74肝损伤机理-炎症反应贯穿各个环节梗阻后肝细胞损伤多伴有炎症反应犬梗阻性胆管损伤后肝脏功能和胆管局部病理学改变的研究梗阻后炎症因子明显升高犬梗阻性胆管损伤胆汁淤积的临床和生化表现胆汁成分淤积表现碱性磷酸酶升高谷氨酰转肽酶升高高胆红素血症高结合胆红素血症高胆固醇血症及黄色瘤形成血清胆汁酸盐升高肝外表现瘙痒疲倦脂肪吸收不良所致脂肪泻脂溶性维生素吸收不良胆固醇吸收不良骨质疏松病史、体检肝功能试验ALP和GGT↑B超、CT胆管扩张胆管不扩张肝外胆汁淤积肝内胆汁淤积CT/ERCP/MRCPAMA/ANA梗阻手术、内镜、经皮介入无梗阻肝活检胆汁淤积诊断步骤EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofcholestaticliverdiseases,JHepatol2009;51:237-267陆伦根，曾民德。胆汁淤积性肝病。人民卫生出版社2008年梗阻性黄疸的治疗长时间黄疸肝功能损害营养不良维生素K吸收障碍解除梗阻、迅速退黄、快速恢复肝功能及早解除梗阻是基本治疗措施非手术或手术治疗在减黄手术后和胆道引流围手术期解除梗阻的同时合并使用保肝药物是必须的，●有利于患者恢复肝功能●减少并发症的发生●对恶性梗阻性黄疸，有利于提高患者生存质量合理选用药物治疗★提升术前肝功能★减轻术中炎症反应及缺血再灌注损伤★防治术后肝功能减低补充维生素K保肝营养支持？选择手术治疗时需要充分考虑利弊手术能否解决目前存在问题肝功能是否能够耐受手术梗阻的性质、梗阻的时间、肝功能的级别与胆道梗阻手术后并发症密切相关Ｐ＜0.05Ｐ＜0.05Ｐ＜0.05刘学勇张红欣等梗阻性黄疸手术危险因素分析中国厂矿医学2008年4月第21卷第2期术前黄疸越深术后并发症越高312例阻黄患者，按血清胆红素水平分为四组，观察不同组的术后并发症发生率金光华等。梗阻性黄疸术前血清胆红素水平与术后并发症关系的探讨《中国实验诊断学》2006；20（8）：762-764P＜0.01P＜0.01P＜0.01P＜0.01P＜0.01≤171μmol/L＞171μmol/L＜200μmol/L＞200μmol/L＜342μmol/L≥342μmol/大纲一．胆汁淤积相关知识二．临床常用的护肝药物作用机理三．异甘草酸镁作用特点及临床证据22保肝护肝立足点的变化上世纪50－60年代“三高一低”原则高糖高蛋白高维生素低脂肪上世纪80年代后清除自由基促进肝酶及能量产生保护细胞膜的完整性维持细胞膜的流动性抗炎、抗氧化保护肝细胞膜和细胞器清除氧自由基抗脂质过氧化阻止和清除脂肪在肝脏浸润直接或间接抗纤维化作用等作用“护肝药”可能有助于减轻肝脏损害，缩短病理过程，改善生化指标。肝细胞损伤的药物干预谷光甘肽（GSH）硫普罗宁多烯磷脂酰胆碱S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe）甘草酸制剂N-乙酰半胱氨酸水飞蓟素（Silymarin）苦参碱类生物碱保肝中成药几个保肝药物的作用靶点NADPHIINOROS启动Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂质神经酰胺NF-kBTNFα/Fas正反馈SOD甘草酸制剂多烯磷脂酰胆碱谷胱甘肽缓解炎症药物：激素：目前不主张使用激素，适用于慢肝伴明显自身免疫表现者，淤胆型肝炎甘草酸：包括：甘草甜素、复方甘草酸苷（美能）、甘草酸二铵（甘利欣）、强力宁、天晴甘平、天晴甘美有激素样的结构，可阻碍固醇类灭活，发挥类固醇样作用抗氧化、解毒药物：还原型谷胱甘肽、硫普罗宁：都含有巯基，有清除自由基、保护肝细胞膜、解除外源性有毒物质的毒性等作用葡醛内酯：肝泰乐乙酰半胱氨酸：为乙酰氨基酚过量中毒的针对性解药降酶药物：联苯双酯：对ALT有较好的降酶效果，80%病人服药后可于1月内降至正常；但停药后易反跳，常需待ALT正常3~5月后才渐减药五酯片：有较好的降酶效果，停药后易反跳细胞膜保护剂：多烯磷脂酰胆碱易善复、易必生细胞膜成分，能促进肝细胞膜的再生修复，防止肝细胞坏死，促使肝脏的脂肪代谢、蛋白质合成及解毒功能恢复正常常用于脂肪肝，药物或酒精引起的肝损害退黄药物（1）：熊去氧胆酸：为淤胆型肝炎首选，通过生理或理化作用减轻胆盐毒性：①抑制肠道吸收有毒内源性胆盐；②抑制有毒内源性胆盐进一步分泌胆汁；③改变细胞代谢的关键途径，减少胆盐的毒性作用；④利胆作用；⑤稳定肝细胞膜腺苷蛋氨酸（思美泰）：有显著的促胆汁排泄功能，利胆降黄效果较好，适用于伴有黄疸的各种肝损害门冬氨酸钾镁：参与肝脏的三羧酸循环和鸟苷酸循环，兼有降血氨作用退黄药物（2）：中成药制剂：丹参注射液：可扩张血管、改善肝内微循环，促进坏死肝细胞的修复和再生，抑制肝脏纤维组织增生，抗纤维化作用；对本品过敏者禁用苦参碱：兼有解毒、降酶、抑制乙肝病毒复制的作用茵栀黄注射液、茵栀黄颗粒改善肝脏微循环，促胆汁分泌：可选用：低分子右旋糖苷250~500ml、654-210~20mg、肝素1250~2500u，静滴中成药制剂：丹参注射液、丹参五味子片以上药物用于凝血酶原时间不长病人，尤适用于伴有肝内淤胆患者，注意此类药物会使PT延长前列地尔（凯时）：扩张肝脏血管，10～20ugqd，静滴；肝癌或怀疑肝癌者慎用改善肝细胞代谢：口服蔗糖、果糖、注射葡萄糖、ATP、辅酶A、肌苷、维生素B1、B12、叶酸促进肝细胞再生：促肝细胞生长因子胰高糖素-胰岛素（G-I）疗法：易发生低血糖，现已较少使用抗纤维化：安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、肝复乐（含党参、柴胡、黄芪等）、丹参口服制剂众多护肝药物？如何选择？免疫调节退黄35药物选择时的注意点体内外作用的不一致性不宜过于强调某一药物的疗效高价者未必高效、新药未必优于老药个体化原则及不同病程阶段的选择合理联合用药36按循征医学的原则正确评估肝炎治疗药物病例差异：年龄、性别、病程、临床类型、免疫状态、病情活动性等检测差异：试剂生产厂家、批号，检测方法、操作技术等治疗差异：药物产地、品种、采集时间、药用部位、制剂加工、贮藏等统计差异：缺少随机双盲对照的多中心研究，或样本太小，或缺乏随访大纲一．胆汁淤积相关知识二．临床常用的保肝药物作用机理三．异甘草酸镁作用特点及临床证据甘草酸制剂从甘草中提取的有效单体，有18-a，18-β两种单体，现代研究表明，18-a具有比18-β更好的抗炎保肝作用，且安全性更好；作用机理：通过抑制磷脂酶A2活化，减少细胞因子形成，抑制过氧化物歧化酶活性，减少自由基产生，多环节，多靶点减轻肝脏炎症反应，恢复肝细胞功能；代表药物：美能、甘利欣、天晴甘平、天晴甘美甘草酸制剂的研发历程第二代以β体为主的复方甘草酸苷30%第三代以α体为主的甘利欣60%第四代纯α制剂天晴甘美99.9%天晴甘美，最新一代甘草酸40第一代甘草酸粗混合物成分不能确定β体含量α体含量手性药物--天晴甘美（异甘草酸镁）产品标识的释义天晴甘美的中文的图形效果为四字相连，代表正大天晴在甘草酸药物研究领域的不断进取。甘草叶它反映了天晴甘美是来源于天然药物经过提纯和转化等步骤而形成的化学单体药物的特色天晴甘美的英文“Cameo”与甘美的汉语拼音是谐音，其中文释义为经过雕琢的宝石，意寓天晴甘美是药物研发中的一颗经过雕琢的璀璨宝石，身价不凡。橙黄色代表天晴甘美在甘草酸药物研究领域的里程碑式的辉煌。异甘草酸镁是一种肝细胞保护剂，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。Ref：研究天晴甘美与β体甘草酸在小鼠体内分布的研究胡琴等南京医科大学药理系20睾丸0406080肺脑心肝胰脾胃小肠肾肌肉皮肤脂肪%天晴甘美β体甘草酸天晴甘美具有更高的肝脏靶向性天晴甘美双重抑制磷脂酶A2异甘草酸镁镁离子甘草酸43天晴甘美抗炎保肝具有双向机制天晴甘美双重抑制磷脂酶A2异甘草酸镁镁离子甘草酸44天晴甘美抗炎保肝具有双向机制Meta分析结果为RR=1.378；95%可信区间为(1.243～1.529)，P0.01秦刚，施光峰等，中华传染病杂志2005年10月第23卷第5期甘草酸护肝作用确切体甘草酸单铵出现伪醛固酮症两项研究显示体甘草酸单铵组少数病例出现一过性高血压、水肿等不良反应。45甘草酸的副作用来源甘草酸能抑制肾脏11-羟基类固醇脱氢酶（11β-OHSD），使肾脏皮质醇生物转变率明显降低，从而阻止皮质醇（Cortisol）转化为可的松（Cortisone）。从而使尿“可的松/皮质醇”比值明显下降。由于抑制11β-OHSD,肾皮质醇水平增加，引起盐皮质激素过量的综合症，显示水钠潴留、高血压、低血钾症及尿钾排泄。46天晴甘美让甘草酸作用更“甘纯”天晴甘美对肾脏11-羟基类固醇脱氢酶的抑制作用明显低于β体甘草酸(P0.05)47俞进等，中国现代应用药学；2003，3茅益民、曾民德等，中华肝脏病杂志；2009，17（11）天晴甘美让甘草酸作用更“甘纯”天晴甘美的不良反应发生率低于复方甘草酸酐组。不良反应表现心悸、头晕、皮疹，均为轻度，不影响治疗。4865%异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤）III期临床研究总结研究负责单位:上海交通大学医学院附属仁济医院研究参加单位:上海市第六人民医院北京胸科医院浙江省肿瘤医院中国人民解放军第八五医院上海市肺科医院南京市胸科医院浙江省中西医结合医院重庆医科大学附属第一医院山东省