b内酰胺类抗生素总结

β-内酰胺类抗生素（-lactamantibiotics）目录•一分类、作用机制、特点和耐药机制•二青霉素类•三头孢菌素•四其他-内酰胺类•五-内酰胺酶抑制药及其复方制剂CHOCNHABCSNOCOOHCH3CH3CHCHCRamidasepenicillinase青霉素类：6-氨基青霉烷酸NHR2CSNABOOR1COO-头孢类：7-氨基头孢烷酸基本结构β-内酰胺环β-内酰胺环是发挥生物活性的必须基团。举例：㈠青霉素类㈡头孢菌素㈢其他-内酰胺类㈣-内酰胺酶抑制药及其复方制剂一、-内酰胺抗生素的分类-内酰胺类抗生素PBPS激活细菌自溶酶→1对繁殖期细菌的作用比对静止期强2因人体细胞没有细胞壁，故对人体毒性较小-内酰胺抗生素的作用机制根据PK/PD参数制定合理给药方案a基本属于时间依赖型抗菌药物:抗菌活性与细菌接触药物的时间长短密切相关，而与血浆峰浓度关系较小注解：[血浆药物浓度低于MIC（最小抑菌浓度）时，细菌很快生长，当达到MIC时增加药物浓度并不能增加疗效——因此首要地是延长高于MIC的持续维持时间。当T＞MIC%达到40%以上时，可显示满意的杀菌效果。]-内酰胺抗生素的作用特点-内酰胺抗生素的作用特点b血浆半衰期较短(比如青霉素G，T约0.5~1h)最有效的给药方法为：每日分次给药（长效制剂除外）1.产生水解酶（-内酰胺酶）使该类抗生素结构中的β-内酰胺环水解开环，失去抗菌活性。2.与药物结合，阻止药物进入细胞。耐药菌产生的β-内酰胺酶与某些耐酶抗生素结合，使其停留在胞浆膜外间隙中而不能到达作用靶位（PBPs）发挥抗菌作用。又称“牵制机制”或“陷阱机制”。-内酰胺抗生素的耐药机制3.改变PBPs（药物与靶点的亲和力减弱）改变PBPs结构合成新的PBPs与PBPs亲和力增加PBPs合成量结合减少而失去抗菌作用-内酰胺抗生素的耐药机制4.改变细菌膜通透性通过基因突变，改变膜孔蛋白结构，使该类抗生素进入菌体的量大大减少，达不到有效浓度而耐药。5.增强药物外排细菌胞浆膜上存在主动外排系统（一组跨膜蛋白），耐药菌通过增强此组跨膜蛋白外排功能而加速该类抗生素的外排。(如金葡菌、铜绿假单胞菌)6.缺乏自溶酶，减少菌体自溶。(如金葡菌)-内酰胺抗生素的耐药机制窄谱青霉素——青霉素G耐酶青霉素广谱青霉素抗铜绿假单孢菌广谱青霉素抗G-杆菌青霉素二、青霉素类1、窄谱青霉素【来源及化学】来源：是青霉菌培养液中提取的5种青霉素之一，是天然青霉素。化学：酸、碱、醇、氧化剂、金属离子易使其分解，不耐热，在室温放置24h大部分降解失效，降解产物具有抗原性，故临用现配。青霉素G（penicillinG）⑴易被胃酸和消化酶破坏，通常采用注射给药⑵分布广泛，但房水及脑脊液中含量低。注意:炎症时药物较易进入，可达有效治疗浓度。⑶以原形经肾小管（90%）主动分泌。⑷制型①短效制剂：青霉素G钠盐、钾盐②长效制剂：普鲁卡因青霉素（双效西林）苄星青霉素（长效西林）。【体内过程】血药浓度低仅用于轻症或预防【抗菌作用】重点【临床应用】1.各种敏感的G+球菌感染的首选药Eg:扁桃体炎、肺炎、心内膜炎、败血症等2.敏感的G－球菌感染的首选药Eg:脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎淋病奈瑟菌引起的淋病3.G+杆菌感染的首选药Eg:白喉、破伤风等（青霉素G＋抗毒血清）4.螺旋体、放线菌感染的首选药Eg:梅毒、回归热、钩端螺旋体病5.放线菌感染的首选药Eg:放线杆菌病有皮肤过敏、血清病样反应、过敏性休克等，这是其降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA（母核）高分子聚合物所致。过敏性休克症状：呼吸困难、循环衰竭、中枢抑制防治：1.询问家族史、过敏史2.皮试30min（100～500单位）3.初次使用、用药间隔1天以上或换批号必须做皮试4.避免饥饿时注射5.用药后观察30min6.用肾上腺素抢救（皮下或肌注0.5～1mg)，必要时加糖皮质激素、氨茶碱和抗组胺药。【不良反应】2.赫氏反应(吉海反应)⑴定义青霉素在治疗梅毒、雅司、钩端螺旋体病、鼠咬热或炭疽等感染性疾病时，有症状加剧现象，表现为全身不适、寒颤、发热、咽痛、肌痛、心跳加速等症状，严重者可危及生命。⑵原因：可能病原菌被杀死后释放的有毒物质【不良反应】①大剂量或静脉注射太快—直接刺激大脑皮层脑脊液药物浓度过高—青霉素脑病（肌肉阵挛、抽搐、昏迷等）。②大剂量：水、电解质平衡紊乱，尤其肾功能减退者。比如：青霉素类钠盐—高钠血症—心力衰竭；钾盐—高钾血症、钾中毒反应3.其它不良反应【不良反应】③长期、大剂量用药—菌群失调，出现二重感染（由念珠菌或耐药菌引起）。④肌内注射区—周围神经炎；局部疼痛、红肿、硬结。3.其它不良反应【不良反应】二重感染（Superinfection）又称重复感染，是指长期使用广谱抗生素，可使敏感菌群受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等）乘机生长繁殖，产生新的感染的现象。1丙磺舒、吲哚美辛、乙酰水杨酸与β-内酰胺类抗生素竞争肾小管的主动分泌，使β-内酰胺类抗生素排泄减慢、作用时间延长。2青霉素G钾或钠不宜与重金属，特别是铜、锌和汞联合使用，因后者可破坏青霉素的氧化噻唑环而影响青霉素G的抗菌活性。3不可与林可霉素、去甲肾、Vb族、Vc等混合后静脉给药，否则易引起溶液浑浊。【药物相互作用】4与氨基苷类抗生素有协同抗菌作用，但不能混合于同一容器内静脉给药，防止相互作用导致药效降低。5与磺胺类、红霉素类、四环素类、氯霉素类等抑菌药合用可产生拮抗作用。6氨基酸营养液可增强β-内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌。7青霉素类可增强华法林的抗凝作用。【药物相互作用】2.耐酶青霉素a.只能注射（不耐酸）--甲氧西林（新青Ⅰ）b.注射和口服苯唑西林(新青Ⅱ，oxacillin)萘夫西林(新青Ⅲnafcillin)氯唑西林(cloxacillin)双氯西林(dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)①既耐酸，又耐酶(口服给药食物可影响吸收，宜空腹或饭后2小时服用)②抗菌谱≈青霉素，但抗菌活性＜青霉素G⑴共同特点强⑶不良反应胃肠道反应、交叉过敏⑵应用：耐青霉素G的金葡球菌感染3、广谱青霉素①G＋菌和G－菌均有杀菌作用，疗效与青霉素G相似2、代表药氨苄西林和阿莫西林1、共同特点②耐酸，可口服，但不耐酶，对耐药的金葡菌无效。氨苄西林特点：1、抗菌特点：对球菌、G＋杆菌及螺旋体的作用＜青霉素G但对粪链球菌作用＞青霉素G对G－杆菌作用较强，如伤寒、百日咳、大肠埃希菌、痢疾志贺菌等，但对铜绿假单胞菌无效。2、临床应用：敏感菌所致的呼吸道、尿路、胃肠道感染及伤寒、副伤寒、脑膜炎、心内膜炎、败血症等。氨苄西林复方制剂：氨唑西林（1氨苄西林：1氯唑西林）---可提高抗菌效果3、不良反应：交叉过敏、胃肠道反应，少数患者出现二重感染。注意（新增）：传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、淋巴细胞白血病淋巴瘤患者——避免使用——易发生皮疹。阿莫西林（羟氨苄青霉素）①口服②抗菌谱及活性≈氨苄西林相似肺炎球菌肠球菌沙门菌属幽门螺杆菌杀菌作用＞氨苄西林但对⑤复方制剂（与氟氯西林按1∶1组成）---新灭菌④不良反应：同氨苄西林。③应用：敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、皮肤软组织感染、胆道等感染；淋病、伤寒及钩端螺旋体病；与克拉霉素、质子泵抑制剂联合口服——根除胃、十二指肠幽门螺杆菌，降低消化道溃疡复发率。4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素1、共同特点①既不耐酸也不耐酶。②广谱且对绿脓杆菌作用较强。2、代表药羧苄西林、哌拉西林等羧苄西林①抗菌谱≈氨苄西林相似特点：对G＋菌＜氨苄西林对G－杆菌作用较强，尤其对铜绿假单孢菌有特效对耐氨苄西林的大肠埃希菌仍有效。单用羧苄西林易产生耐药性②注意●羧苄西林+庆大霉素，不宜混于同一容器内使用●对铜绿假单孢菌导致的脑膜炎无效（脑脊液浓度低）哌拉西林特点：①对G－杆菌（包括铜绿假单胞菌）的抗菌作用氨苄、羧苄西林。②适用敏感肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属所致的败血症、上尿路及复杂性尿路、呼吸道、胆道、腹腔、盆腔感染以及皮肤、软组织感染等。③哌拉西林与氨基糖苷类联合应用亦可用于有粒细胞减少症免疫缺陷病人的感染.哌拉西林注意事项:①不可加入碳酸氢钠溶液中静滴;②有过敏史、出血史、溃疡性结肠炎、克隆病或抗生素相关肠炎者慎用。③肾功能不全者可致出血，应适当减量.5、抗G－杆菌青霉素特点：窄谱，对G－杆菌作用强，但对绿脓杆菌和嗜血性流感杆菌、肠球菌等无效，对G＋菌作用较差。临床：用于敏感G－菌所致的尿路和软组织感染的治疗。使用注意：①本类药是抑菌药；②匹美西林可口服，食物可促进本品的吸收，宜在饭后服用。代表药：美西林、匹美西林、替美西林。三、头孢菌素Cephalosporins*头孢菌素类抗生素是由头孢菌素C母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA），接上不同侧链而制成的半合成抗生素，与青霉素一样也具有β-内酰胺环。NHR2CSNABOOR1COO-头孢类：7-氨基头孢烷酸头孢菌素与青霉素比较特点对β-内酰胺酶的稳定性比青霉素类高抗菌谱比青霉素类广抗菌作用强过敏反应少毒性小①吸收：一般口服吸收差，需注射给药。但某些如：头孢氨苄、头孢克洛可口服。②分布：体内分布广泛。第三代、四代、五代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障。③排泄：主要经肾脏排泄。注意：头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄。体内过程分类根据抗菌谱、抗菌强度、对β-内酰胺酶的稳定性、对肾毒性的大小可分为五代。比较1、过敏反应—发生率远低于青霉素。常见皮疹、瘙痒、斑丘疹、荨麻疹、过敏性休克甚至死亡（预防及处理同青霉素）。2、血液系统—可逆性中性粒细胞减少症、一过性嗜酸细胞增多和血小板减少症、低凝血酶原血症、凝血酶原时间延长。3、神经系统—头孢唑林、头孢他啶、头孢吡肟用于肾功能不全者而未调整剂量时，可出现脑病、肌痉挛、癫痫。4、长期大量应用可致抗生素相关性腹泻、二重感染等典型不良反应禁忌证头孢菌素类药过敏者、有青霉素过敏性休克或即刻反应史者。药物相互作用1.与氨基糖苷类抗菌药物可相互灭活，联合应用时，应在不同部位给药，不能混入同一注射容器内——同青霉素。2.与抗凝血药、溶栓药、非甾体抗炎药等联合应用时，可使出血风险增加。3.头孢曲松应单独给药——与多种药物存在配伍禁忌。长期应用头孢类时应注意监测凝血功能（1）临床应用，尤其是围手术期预防性应用时应监测血象、凝血功能及出血症状。（2）长期应用（10日以上）时，宜补充维生素K、复方维生素B。（3）不宜与抗凝血药联合应用。注意警惕双硫仑样反应：头孢菌素如存在与双硫仑分子结构类似的活性基团，在使用期间或之后5～7日内饮酒、服用含有乙醇药物、食物以及外用乙醇均可使乙醛代谢受阻，导致乙醛在体内蓄积，引起皮肤潮红、头晕、头痛、呼吸困难、晕厥、口中有大蒜气味，还可出现心动过速、血压下降，严重者休克、惊厥、急性心力衰竭、心肌梗死甚至死亡。双硫仑反应——预防和处理：（1）告知患者用药期间或之后5～7日内禁酒、禁食含有乙醇食物以及外用乙醇。禁与含乙醇的药物合用。（2）一旦发生，立即吸氧、地塞米松静脉滴注、补液及利尿，血管活性药治疗。四、其它β-内酰胺类抗生素碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南头霉素类：头孢西丁氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢单环β-内酰胺类：氨曲南（机制与青霉素类相同）碳青霉烯类（carbopenems）1.代表药物:亚胺培南;美罗培南;帕尼培南2.特点:广谱、强效、耐酶3.应用:主要用于其他常用药物疗效不佳的各种严重感染。亚胺培南（Imipenem)•1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者•2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用•3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用→“泰能”•4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染美罗培南（Meropenem）适用于成人和儿童由单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的下列感染：•肺炎（包括院内获得性肺炎）；妇科感染（如子宫内膜炎和盆腔炎等)；尿路、皮肤