多重耐药菌的治疗及预防

多重耐药菌的治疗及预防王光策河南中医药大学第一附属医院泌尿外科肾移植科多重耐药菌医院感染的预防与控制措施2007年11月：JAMA刊报，被称为“超级病菌”MRSA正在美国国内蔓延，预计每年有超过9万人感染这一病菌，被列为世界三大最难解决感染性疾患第1位，年致死的人数可能超过艾滋病。2007年11月：上海发现“超级细菌”感染患者。2010年8月《柳叶刀-感染》杂志披露英国、印度，巴基斯坦存在“超级细菌”以来，在不足三个月的时间内，“超级耐药菌”疫情已经在世界范围内流行，感染“超级细菌”的人数不断攀升、死亡病例不断增加。2010年10月，我国发现三例“超级细菌”感染病例：在宁夏的两名新生儿和福建的一名老年死亡病例者身上，分别检出了三株“超级耐药菌”。中国的感染病例没有“跨国医疗旅游”的经历，并且发现的“超级细菌”也属于人体的正常菌群或条件致病菌。这与此前国外报道的“超级细菌”感染病例明显不同。多重耐药菌（MDR）:指对临床常用抗菌药物主要分类的三类或三类以上同时呈现耐药的细菌。一种微生物对三类（比如氨基糖苷类、红霉素、B－内酰胺类）或三类以上抗生素同时耐药，而不是同一类抗生素中的三种。什么是多重耐药菌？一般来说，多重耐药菌就是指对下列5类抗生素中的3类及3类以上抗生素耐药抗假单胞菌的头孢菌素类碳青酶烯类B-内酰胺酶复合制剂喹诺酮类氨基糖苷类泛耐药菌（PDR)：又称“超级细菌”，指对所有分类的常用抗菌药物全部耐药的细菌，革兰氏阴性杆菌对包括黏菌素和替加环素在内的全部抗菌药物耐药，革兰氏阳性球菌对包括糖肽类和利奈唑胺在内的全部抗菌药物耐药。什么是广泛耐药菌？广泛耐药菌（XDR)：广泛耐药菌，指对常用抗菌药物几乎部耐药的细菌，革氏阴性杆菌仅对黏菌素和替加环素敏感，革兰氏阳性球菌仅对糖肽类和利奈唑胺敏感。什么是泛耐药菌？多重耐药性(MDR)：指细菌同时对多种常用抗菌药物发生的耐药性,主要机制是外排膜泵基因突变,其次是外膜渗透性的改变和产生超广谱酶。最多见的是革兰阳性菌的MDR-TB和MDR-MRSA，以及常在ICU中出现的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌，仅对碳青霉烯类敏感;嗜麦芽窄食单胞菌几乎对复方新诺明以外的全部抗菌药耐药。MDR的出现决定了联合用药的必然；MDR菌株的高频率出现，意味着抗微生物药物时代即将结束。什么是细菌的多重耐药性？细菌特别是条件致病菌，因经常有机会与各种抗菌药物接触，故在细菌细胞内的质粒、染色体、转座子、整合子等上可有一种耐药基因或多种耐药基因的积聚，并藉结合、转导和转化而在不同种细菌、革兰阳性菌和革兰阴性菌间彼此频繁交换，耐药基因一旦获得则较长期存留。转座子和整合子以及更小的DNA片段，由于分子量小和活动自如，故在耐药基因转移和MDR形成中起主导作用。细菌对抗菌药物的耐药机制2在正常情况下，由染色体介导产生的耐药菌，往往带有一定的缺陷，生长繁殖较慢；而由质粒介导产生的耐药菌，则与敏感菌一样，可迅速生长繁殖。但是，无论由质粒或染色体一介导产生的耐药性，一般只发生于少数细菌中，难与占压倒优势的敏感菌竞争，故其危害性不大；只有当敏感菌因抗菌药物的选择性压力(selectivepressure)而被大量杀灭后，耐药菌才得以迅速繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。因此耐药菌及MDR的发生和发展是抗菌药物广泛应用，特别是无指征滥用的后果。细菌对抗菌药物的耐药机制3耐药细菌增加的原因微生物耐药率不断增加的原因主要是：不合理使用和滥用抗菌药物。如美国用于人类抗感染与农牧业应用各占50%，其中用于院内抗感染仅占20%，而社区却占了80%，滥用率为%~20%50%；在农牧业中治疗性应用仅占20%，而预防和促生长应用却占了80%，滥用率为40%~80%，每年有4万死亡病例是由耐药菌所致。我国的滥用现象较美国更为严重，WHO对我国滥用抗菌药的评估是：中国97%的病毒性支气管感染患者使用了抗菌药；在初级医疗保健体系中30%~60%患者使用了抗菌药。耐药细菌增加的原因常见多重耐药菌多重耐药易感人群既往携带或感染了MDROs在MDROs感染率高的科住院高危手术免疫抑制剂应用插管或侵入性操作使用广谱抗菌药物，或长期应用抗菌药物呼吸机应用治疗费用高疗效不佳，病死率高住院时间延长，病人满意度下降毒性可能增加医疗安全的质量降低细菌耐药性的五大危害患者隔离：严格管理MDR感染患者(及带菌者)，辟专室、专区进行隔离；专人护理：由训练有素的专职医护人员对MDR感染者进行医疗护理；避免传播：检查每一病员前必须用消毒液洗净双手，并按需要更换口罩、白大衣或手套；环境消毒：每日严格进行病室的环境消毒；合理使用抗菌药物；特殊抗菌药物要严格审批：严格执行抗菌药物的管理制度，抗菌药物必须有合格医生的处方，万古霉素、广谱头孢菌素类对于多重耐药菌患者的处理抗菌药物：对病原菌具有抑制或杀灭作用，是防治细菌感染性疾病的一类药物。抗菌谱：每种抗菌药物都有一定的抗菌范围。窄谱抗菌药物、广谱抗菌药物。•抗菌活性：指药物抑制或杀灭微生物的能力。抑菌药（红、氯、四、磺等）、杀菌药（青、链、头孢等）抗菌药物抗叶酸代谢；磺胺类与TMP等。抑制细菌细胞壁合成；青、头孢、万古、杆菌肽影响胞浆膜的通透性；多粘菌素、制霉菌素。抑制蛋白质合成；红、氯、林可，四环、力复，氨基甙类抑制核酸代谢。喹诺酮类、利福平。抗菌药作用机制1、尽量不用：规定6类手术不能用抗生素；2、尽量少用：预防性使用抗生素，不能大于24小时，延长应用不能超过72小时；3、科学使用：术前30分钟静滴，按代谢速度分次使用维持药浓度；4、按微生物培养结果选择敏感药物：痰液、血液、体液、创面、植入物细菌培养；5、按抗生素的抗菌谱选择：G+、G-、球菌、杆菌、厌氧菌等如何科学合理使用抗生素？7、依据价格：先低后高；8、依据级别：由低到高；9、注意霉菌感染：防止菌群失调，必要时加用抗霉菌药物，定期监测大小便；10、注意疗程：一般抗菌药物应用3天，有效继续应用，若无效，立即换药，7-10天为一疗程，尽量别延长疗程。如何科学合理使用抗生素？碳青霉烯类药物一直是产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌最有效的抗菌药物,但目前已经开始出现其耐药菌株。肺炎克雷伯菌之所以会耐药：产碳青霉烯酶。我国家发现的肺克的耐药机理主要是产KPC，其占全部耐药细菌的90%以上。产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（KPC)的治疗对策碳青霉烯类抗生素耐药可能机理药物作用靶位的特异性改变细菌产生碳青霉烯酶（最为严重）由产生质粒或染色体介导β-内酰胺醇合并外膜蛋白的缺失或数量的减少碳青霉烯酶碳青霉烯酶是指对美罗培南、亚胺培南和厄他培南等碳青霉烯类抗生素有水解能力的一类β-内酰胺酶，目前已发现的种类已多达几十种，属于Ambler分子分类中的A、B、D类酶。A类属于丝氨酸β-内酰胺酶•肠杆菌科细菌•GES,KPC,SME等B类属于金属β-内酰胺酶•非发酵菌和肠杆菌科细菌•IMP,VIM,NDM等D类属于丝氨酸β-内酰胺酶•不动杆菌和肠杆菌科细菌•OXA-23，OXA-24，OXA-58等碳青霉烯酶返回目录▲可以由质粒介导传播，传播速度快，耐药谱广泛，具有暴发流行趋势。▲现已报道的KPC亚型包括有KPC-1到KPC15共15种亚型。ＫＰＣ型碳青霉烯酶◆1996年Yigit在美国北卡罗莱纳州一株对碳青霉烯类药物耐药的肺炎克雷伯菌中发现，由质粒介导的碳青霉烯酶KPC-1。◆KPC-1耐药表型表现出高度亚胺培南和美罗培南耐药性(MIC都为16μg/ml)。◆KPC-1由大约50kb的非接合性质粒所携带,其活性可被克拉维酸所抑制。KPC-1◆1998-1999年KPC-2在马里兰的肺炎克雷伯菌中被发现。◆KPC-2活性可被酶抑制剂克拉维酸和他唑巴坦抑制,但不被EDTA和NaCl抑制。◆KPC-2与KPC-1的同源性为99%。◆KPC-2的等电点是6.7。KPC-2改良的Hodge试验原理------待测菌产生的碳青霉烯酶水解灭活碳青霉烯类抗生素，从而使原本被抑制的大肠埃希菌得以继续生长。特点------以其对碳青霉烯酶检测的可接受的敏感性和特异性而被CLSI推荐应用于临床检测KPC酶的存在。缺点-------假阴性:主要是肠杆菌科细菌产生金属碳青霉烯酶水解能力较弱；假阳性：可以确证产碳青霉烯酶，但并不能确定是产KPC型碳青霉烯酶。KPC酶的检测分子生物学检测金标准------分子生物学工具如PCR，是检测产KPC细菌的金标准。特点------可应用于临床标本或菌落的检测，并可协助査找病原菌的传染源及其传播途径。局限性------需要专业技术、专业设备、成本高。在产KPC酶菌株爆发流行时可考虑应用菌落杂交法进行大规模的碳青霉烯酶分离株的高效筛选。KPC酶的检测产KPC菌株感染的治疗方案目前KPC感染的抗菌剂被分类到下列组群：多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类、β-内酰胺加β-内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类、磺胺类、单环β-内酰胺类、磷霉素和四环素类。多粘菌素多种体外研究表明当多黏菌素与替加环素，碳青霉烯类或利福平联合使用时具杀菌的活性的增加，而单一疗法常导致明显的耐药产生。复合疗法可能阻碍了KPC菌株进一步耐药的产生。复合疗法：碳青霉烯类加多黏菌素E，替加环素加多黏菌素E，阿米卡星加多黏菌素E。复合疗法可能是控制KPC感染的重要策略，但是在利用多黏菌素的情况下，决定哪种抗生素与多黏菌素联合使用仍然需要在今后进一步的临床研究。碳青霉烯类文献报道碳青霉烯类的单一疗法相对于碳青霉烯类的复合疗法有更高的治疗失败率（60％和26％，P＝0．03）。在接受基于碳青霉烯类复合疗法的病例中74％（14/19）的患者治疗成功。β-内酰胺类抗生素加β-内酰胺酶抑制剂，也可考虑治疗尿路感染（如碳青霉烯类克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦），但这些治疗经验还有待研究证实。替加环素体外研究证实细菌对替加环素100%敏感，但由于其血清浓度较低，临床疗效较差，故不推荐用于血液感染；由于药物在尿道中所能达到的有效浓度较低，也不适合治疗尿路感染，但是也有文献报道用替加环素单一疗法治疗尿路感染的KPC患者获得了成功。替加环素对假单胞菌属的活性有限，因为替加环素是抑菌剂，复合疗法可能被要求来达到杀菌的活性，但是接受替加环素单一疗法的与接受复合治疗的病例从失败率看没有明显不同（29％和37％，P＝0．4）。氨基糖苷类氨基糖苷类单一疗法相对于复合疗法的治疗失败率没有明显不同。复合治疗：最常见的治疗是阿米卡星加多黏菌素E，然后是氨基糖苷加碳青霉烯，氨基糖苷加氟喹诺酮，氨基糖苷加替加环素，庆大霉素加氨曲南，阿米卡星加四环素。最常使用的氨基糖苷复合疗法是阿米卡星加多黏菌素，但是这种复合疗法带来的潜在上升中毒性肾损害是值得注意的。氨基糖苷类抗生素由于其穿透力差，也不适合用于治疗脓肿和腹腔内感染。有人主张口服磷霉素、呋喃妥因可考虑治疗尿路感染；但这些治疗经验还有待研究证实。单一疗法比复合疗法的失败率高，在控制KPC产生的细菌造成的感染，尤其是重症感染时多黏菌素和氨基糖苷类单独使用时比复合使用治疗失败率更高，然而哪种抗菌剂的联合使用是最优的还没有定论。在对产KPC酶菌株治疗时，临床医生也应考虑除药敏结果之外的药物代谢动力学/药效学方面的问题，临床用药应考虑患者感染部位所能达到的药物浓度。其它阿维巴坦及复方制剂：头孢他啶阿维巴坦产ＫＰＣ酶是目前肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药的最主要原因。产β内酰胺酶的细菌对如喹诺酮类、氨基糖苷类、多粘菌素、替加环素等其他类别抗菌药物亦可耐药。新型的酶抑制剂β内酰胺酶根据氨基酸和核苷酸序列可分为丝氨酸β内酰胺酶（AmblerＡ组、C组和D组）和金属酶（B组），现有的酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦主要抑制Ａ组的β内酰胺酶。阿维巴坦抑酶谱更广，可抑制A组（包括ESBL及KPC酶）、C组（主要是AmpＣ酶）和部分D组β内酰胺酶,且抑制作用更强。阿维巴坦抑制一个β内酰胺酶分子仅需1～5个阿维巴坦分子，他唑巴坦和克拉维酸则需要55～214个分子.阿维巴坦对碳青霉烯酶KPC2和C类β内酰胺酶,显著优于其他的酶抑制剂复方制剂的阿维巴坦本身并