栓剂

1栓剂中国药科大学药剂学教研室2本章学习要求：掌握栓剂的概念、特点和质量要求。掌握影响栓剂中药物吸收的因素。熟悉栓剂的常用基质、制备方法、置换价、质量评价与包装储存。3教学内容第一节概述第二节栓剂的处方组成第三节栓剂的制备第四节栓剂的治疗作用及临床应用4一、定义栓剂(suppositories)系指药物与适宜基质混合制成、专供腔道给药的一种固体制剂。栓剂亦称“坐药”或塞剂，在古代东汉张仲景的《伤寒论》中早有栓剂应用记载。国外则在公元16世纪始有记载，当时仅以发挥局部疗效为目的。1852年发现可可豆脂做栓剂基质的特点后，欧洲开始研究以直肠为给药途径的栓剂，并得到普遍使用。发展至今，栓剂在剂型研究、制剂生产中已占有重要位置。第一节概述5对于栓剂的适应人群、适用病症、适应药物等尤其具有较大的可靠性、药效直接、全身吸收快速、局部吸收力度强、避免肝脏首过效应和对肝脏损伤、在全身疾病治疗及局部疾病治疗中都有一般口服药物所无法比拟的优势，具有较大的发展前途。6二、栓剂的分类1、按其作用分类：1)腔道起局部作用的，如起滑润、收敛、抗菌消炎、杀虫、止痒、局麻等作用，例如甘油栓、蛇黄栓、紫珠草栓及苯佐卡因栓等。2)起全身作用，如起镇痛、镇静、兴奋、扩张支气管和血管、抗菌等作用，例如吗啡栓、苯巴比妥钠栓及氨哮素栓等。所以栓剂给药除治疗局部疾病外，也是起全身作用的重要途径之一。72、按其应用部位分类：1)肛门栓，其形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等，此形状的栓剂塞入肛门后，由于括约肌的收缩容易压入直肠内。2)阴道栓，亦称阴道弹剂，其形状有球形、卵形、鸭嘴形等，其中以鸭嘴形较好，因相同重量的栓剂，鸭嘴形的表面积较大。89三、栓剂给药的特点栓剂作全身治疗与口服制剂比较，有如下特点：①药物不受胃肠pH或酶的破坏而失去活性；②对胃粘膜有刺激性的药物可用直肠给药，可免受刺激；③药物直肠吸收，不象口服药物受肝脏首过作用破坏；④直肠吸收比口服干扰因素少；⑤对不能或者不愿吞服片、丸及胶囊的病人，尤其是婴儿和儿童可用此法给药；⑥对伴有呕吐的患者的治疗为一有效途径。10栓剂给药的主要缺点：①使用不如口服方便；②栓剂生产成本比片剂、胶囊剂高；③生产效率低。11第二节栓剂的处方组成一、药物栓剂中的药物加入后可溶于基质也可混悬于基质中。二、基质1、栓剂基质分类①油脂性基质②水溶性基质122、栓剂基质的要求①性质稳定，不妨碍主药作用，其释药速度能符合医疗要求；对粘膜无刺激、无毒性、无过敏性等。②具有适宜的硬度，当塞入腔道时不变形，不破碎；在体温下易软化、融化、能与体液混合或溶于体液。③具有润湿或乳化能力，水值较高。13④不因晶形的软化而影响栓剂的成型。⑤基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸价在0.2以下，皂化值应在200~245间，碘价低于7。⑥应用于冷压法及热熔法制备的栓剂，易于脱模。143、油脂性基质(1)可可豆脂(cocoabutter)系梧桐科(sleruliacence)植物可可树(theobromacocao)种仁中得到的一种固体脂肪，为白色或淡黄色、脆性蜡状固体。主要是含硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸和月桂酸的甘油酯，其中可可碱含量可高达2%。有、、’、四种晶型，其中以型最稳定，熔点为43℃。15(2)半合成或全合成脂肪酸甘油酯系由椰子或棕榈种子等天然植物油水解、分馏所得C12~C18可游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的三酯、二酯、一酯的混合物，即称半合成脂肪酸酯。其化学性质稳定，成形性能良好，具有保湿性和适宜的熔点，不易酸败等特点。国内已生产的有半合成椰油酯、半合成山苍子油酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯等。164、水溶性基质(1)甘油明胶(gelatinglycerin)系将明胶、甘油、水按一定的比例在水浴上加热融和，蒸去大部分水，放冷后经凝固而制得。具有较好的弹性，不易折断，且在体温下不融化，但能软化并缓慢溶于分泌液中缓慢释药等特点。通常用量为明胶与甘油约等量，水分含量在10%以下。本品多用于阴道栓剂基质。凡与蛋白质能产生配伍变化的药物，如鞣酸、重金属盐等均不能用甘油明胶作基质。17(2)聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)系结晶性载体，易溶于水，熔点较低，多用熔融法制备成形，是难溶性药物的常用载体。本品吸湿性较强，对粘膜有一定的刺激性，加入约20%的水，则可减轻刺激性。PEG基质不宜与银盐、鞣酸、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。18(3)聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯类(polyoxyl40stearate)系聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游离乙二醇，呈色或微黄色，无臭或稍有脂肪味的蜡状固体。熔点39~45℃；易溶于水、乙醇、丙酮等，不溶于液体石蜡。商品名Myri52，商品代号S-40，可与PEG混合使用，可制得崩解、释放性能较好的稳定性栓剂。19(4)泊洛沙姆(poloxamer188)系乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，为一种表面活性剂。物态从液态，半固态到固态；易溶于水。常用型号为188型，商品名pluronicF68，熔点52℃；型号188的前两位数18表示聚氧丙烯链段分子量为1800(实际1750)，第三位8乘以10%为聚氧乙烯分子量占整个分子量的百分比，即80%。本品能促进药物吸收并起到缓释与延效的作用。20三、添加剂1、硬化剂如白蜡、硬脂酸、巴西棕榈蜡等。2、增稠剂如氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油、硬脂酸铝等。3、乳化剂当栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相，特别是在此相含量较高时(5%)可加适量乳化剂。214、吸收促进剂常用的吸收促进剂有①表面活性剂；②Azone；③氨基酸乙胺衍生物；④乙酰醋酸酯类；⑤-二羧酸酯；⑥芳香族酸性化合物；⑦脂肪芳香族酸性化合物等。5、着色剂6、抗氧剂如叔丁基羟茴香醚(HBA)、叔丁基对甲酚(BHT)、没食子酸酯类。7、防腐剂如对羟基苯甲酸酯类。22第三节栓剂的制备一、制备方法1、栓剂的基本制备方法：(1)冷压法(coldcompressionmethod)；(2)热熔法(fusionmethod)。2、模孔内涂润滑剂(1)脂肪性基质的栓剂，常用软肥皂、甘油各一份与95%乙醇五份混合所得；(2)水溶性或亲水性基质的栓剂，则用油性润滑剂，如液体石蜡、植物油等。23二、包装材料和贮藏栓剂分别用蜡纸或锡纸包裹后置于小硬纸盒或塑料盒内，以免互相粘连，避免受压。置于干燥阴凉处30℃以下贮存；而甘油明胶栓及PEG栓可室温阴凉处贮存，并宜密闭于容器中以免吸湿、变形、变质等。24三、处方举例1、吡罗昔康栓[处方]吡罗昔康10gSE-40500g共制1000枚252、呋喃西林栓[处方]呋喃西林10gVitE10gVitA20万unit羟苯乙酯0.5g50%乙醇50ml聚山梨酯8010ml甘油明胶加至1000g共制240枚26四、栓剂的质量评价一般质量要求：①药物与基质应混合均匀；②外形光滑完整；③塞入腔道无刺激性，应能融化、软化或溶解，并与分泌液混合，逐步释放出药物，产生局部或全身性作用；④应有适宜的硬度等。271、重量差异282、融变时限脂肪性基质栓剂3粒均应在30min内全部融化、软化或触压时无硬心。水溶性基质栓剂3粒在60min内全部溶解。3、药物溶出速度和吸收速度试验4、稳定性试验在室温(25±3℃)和4℃下贮存，定期检查外观变化和软化点范围、主要含量及药物的体外释放。5、刺激性试验对粘膜刺激性检查，一般用动物实验。29第四节栓剂的治疗作用及临床应用一、全身作用全身作用的栓剂一般要求迅速释放药物，特别是解热镇痛药物宜迅速释放、吸收。一般应根据药物的性质选择与药物溶解性相反的基质，有利于药物释放，增加吸收。如药物是脂溶性的则选水溶性基质；如如药物是水溶性的则选脂溶性基质。30二、局部作用的栓剂局部作用的栓剂只在腔道局部起作用，应尽量减少吸收，故应选择融化、或溶解、释药速度慢的栓剂基质水溶性基质栓剂因腔道中的液体量有限，使其溶解速度受限，释放药物缓慢，较脂肪性基质更有利于发挥局部药效。局部作用通常在半小时内开始，要持续约4h。31三、几种新型栓剂1、中空栓剂1984年渡边善造首先报道。2、双层栓剂分内外两层和上下两层3、微囊栓剂1981年日本Chemrphar株式会社研制。4、渗透泵栓剂美国Alza公司研制的长效栓剂。5、缓释栓剂英国Inversesk研究所研制的长效栓剂。32四、栓剂药物吸收途径与影响吸收因素1、吸收途径：药物口服给药后，经门静脉进入肝脏，在肝脏中代谢，这样多数药物在不同程度上降低了原有的作用强度。栓剂给药时，药物在直肠吸收主要有两条途径：①通过直肠上静脉，经门静脉进入肝脏，进行代谢后再由肝脏进入大循环；②通过直肠下静脉和肛门静脉，经髂内静脉绕过肝脏进入下腔大静脉，而进入大循环。33因此，栓剂插入肛门的深度愈靠近直肠下部，栓剂所含药物在吸收时不经肝脏的量亦愈多，其部位应在距肛门2cm处。据报道，一般由直肠给药约有50-70%不经肝脏而直接进入大循环；对于阴道附近的血管，几乎均与大循环相连，所以放入阴道的药物吸收速度也比较快，且因不经肝脏而作用也较强。此外，也有研究指出，淋巴系统对直肠药物的吸收几乎与血液处于相同的地位，所以，直肠淋巴系统也是栓剂药物吸收的一条途径。342、直肠吸收与其他给药途径的比较：(1)药物剂型不同，吸收的情况不同。有人曾比较了几种茶碱衍生物制剂的吸收情况，如果提前30min直肠给药，保留灌肠与静脉注射给药有相似的效果。而肛门栓剂的吸收速度较灌肠法为低，说明剂型与赋形剂及药物性质的不同，对主药的吸收有影响。(2)药物种类不同，直肠吸收的情况亦有所不同。有些药物如四环素等，人的直肠吸收率远远低于口服。林可霉素的直肠吸收率与口服者相近似，但采用溶液作灌肠剂要比用栓剂吸收效果好。353、影响直肠吸收的因素：影响栓剂中药物直肠吸收的主要因素有以下几个方面:(1)生理因素①结肠内容物粪便充满直肠时对栓剂中药物吸收量要比无粪便时少，在无粪便存在的情况下，药物有较大的机会接触直肠和结肠的吸收表面，所以如期望得到理想的效果，可在应用栓剂以前先灌肠排便。其他情况，如腹泻、给肠梗塞以及组织脱水等均能影响药物从直肠部位吸收的速率和程度。36②pH及直肠液缓冲能力直肠液基本上是中性而无缓冲能力，给药的形式一般不受直肠环境的影响。而溶解的药物却能决定直肠的pH，弱酸、弱碱比强酸、强碱、强电离药物更易吸收，分子型药物易透过肠粘膜，而离子型药物则不易透过。37(2)药物的理化性质因素①溶解度据报道在直肠内脂溶性药物容易吸收。而水溶性药物同样能通过微孔途径而吸收。②粒度以未溶解状态存在于栓剂中的药物，其粒度大小能影响释放、溶解及吸收。粒径愈小、愈易溶解，吸收亦愈快。38③解离度药物的吸收与其解离常数有关。未解离的分子愈多，吸收愈快。在酸性药物中，Pka在4以上的弱酸性药物能迅速地吸收、PKa在3以下的吸收速度则较慢；在碱性药物中，pKa低于8.5的弱碱性药物吸收速度较快PKa在9~12之间的吸收速度很慢。说明未解离药物易透过肠粘膜，而离子型药物则不易透过。如水杨酸的吸收率随pH上升而下降；而季铵盐等完全电离的药物则不吸收。药物从直肠的吸收符合一级速度过程，且属被动扩散转运机制。39(3)基质对药物作用的影响栓剂纳入腔道后，首先必须使药物从基质释放出来，然后分散或溶解于分泌液中才能在使用部位产生吸收或疗效，药物从基质释放得快，则局部浓度大作用强；反之则作用持久而缓慢。但由于基质性质的不同，释放药物的速度也不同。40①在油脂性基质中在油脂性基质的栓剂中所含的药物如系水溶性并分散在基质中时，则药物能很快释放于分泌液中，出现的局部作用或吸收作用也较快。若油脂性基质所含的药物系脂溶性的，则药物须先从油相转入分泌液中方能起作用，这种转相与药物在油和水两相中的分配系数有关。若药物的浓度低而且在油脂中的溶解度较大时则难以进入分泌液中，药物的释放受到一定的阻碍，作用亦比较迟缓。因此，宜采用油/水分配系数适当小的药物，既易转移入分秘液