关于“妊娠期甲状腺功能亢进症诊治指南”的解读

关于“妊娠期甲状腺功能亢进症诊治指南”的解读•妊娠期甲亢概述•妊娠期甲状腺的生理变化•妊娠期甲亢的诊断•妊娠期甲亢的治疗一、妊娠期甲亢概述甲亢即甲状腺毒症是指由于血清游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)和(或)游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)浓度增高，引起机体兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。妊娠期甲亢的发病率国内报道为0.1%～0.2%［2］，与国外文献报道0.1%～0.4%接近［3］。妊娠期甲状腺毒症最常见的原因是妊娠期一过性甲亢综合征(gestationaltransienthyperthyroidism，GTH)，其发病率为1%～3%［4］。而弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病，GD)则是自身免疫所致甲亢最常见的原因，妊娠期妇女的发病率为0.1%～1.0%［5］。非自身免疫性甲状腺毒症较少见，原因主要包括:多结节性毒性甲状腺肿、毒性腺瘤及人为导致的甲状腺毒症。一、妊娠期甲亢概述妊娠期甲亢若处理不当，可造成的风险：患者：可发生如反复流产、早产、妊娠期高血压疾病或子痫前期、胎盘早剥、心衰和甲状腺危象等，其中最严重的并发症为心衰和甲状腺危象。妊娠期甲亢患者作为一类特殊的病人，其诊疗措施有别于非孕时期，及时规范的诊治可保证妊娠的正常进行，避免母婴并发症和不良妊娠结局的发生。胎儿或新生儿：可能发生胎儿生长受限(FGR)、低体重儿、死产、甲亢或甲减，以及先天畸形等。二、妊娠期甲状腺的生理变化女性妊娠期基础代谢率明显升高，可使母体出现皮肤温度升高、多汗、畏热，易饥饿、食量增加，甲状腺轻度增大，心率常增快，体重下降及性格改变等，这些生理性改变类似于甲亢症状，临床上易与甲亢混淆。所以，妊娠期甲亢的诊断必须慎重，不能单纯依赖临床表现诊断甲亢，而需根据临床症状、体征与实验室检查综合考虑才能做出诊断。二、妊娠期甲状腺的生理变化在妊娠期间，总三碘甲状腺原氨酸(TT3)和总四碘甲状腺原氨酸(TT4)在妊娠早期即出现显著升高，于妊娠前1/3阶段结束时达到最高峰值，之后则维持在非妊娠期的1.5倍左右。而测得的血清FT3和FT4在妊娠早期也会轻度升高(5%～10%)，与高水平血HCG和低血清TSH相一致，随后逐渐下降，在妊娠后1/3阶段较非孕时降低10%～30%。目前，有关游离甲状腺素在妊娠期降低的原因尚不明确，可能是由于TSH、雌激素和TBG相互作用的结果。在妊娠初期血清TSH比非孕时低，这可能是由于高水平的HCG对甲状腺的刺激，通过反馈机制引起甲状腺激素分泌增加所致。因此，在妊娠早期评估甲状腺功能需要结合四碘甲状腺原氨酸(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)。但在妊娠后期(约16周后)，血清TSH值的下限值是有指导意义的。三、妊娠期甲亢的诊断大多数妊娠期甲亢患者，妊娠前有甲亢病史，诊断并不困难。而在妊娠期首次发生的甲亢，其临床表现不易与妊娠期高代谢症候群相鉴别。故诊断时应结合临床症状、体征和实验室检查，尤其强调FT3、FT4的测定，当FT3、FT4增高，TSH受抑制或检测不出(低于0.1mU/L)，才能确诊为妊娠期甲亢。妊娠期甲亢最常见的两种病因是妊娠期GTH和Graves病。因此，临床上诊治妊娠期甲亢的关键就是鉴别妊娠期GTH和Graves病。三、妊娠期甲亢的诊断(1)对于在妊娠早期存在血清TSH抑制(TSH＜0.1mU/L)的孕妇，需仔细询问病史，并进行体格检查。另外，所有患者必须检测FT4。TT3和促甲状腺素受体抗体(TRAb)水平对于明确诊断甲亢可能有用。对于妊娠期甲亢的诊断，临床医师应将注意力放在妊娠期甲亢的病因学诊断和对症治疗上。(2)目前尚无足够证据支持或反对采用甲状腺超声检查来鉴别妊娠期甲亢发生的病因。(3)妊娠期间不应进行放射性碘扫描或吸碘试验。ATA指南建议:三、妊娠期甲亢的诊断妊娠期GTH亚洲国家较欧洲多见，是指在妊娠早期出现的短暂性的甲状腺功能亢进，主要是由于妊娠时HCG升高所致，本病的发生可能与妊娠剧吐有关。常表现为血清FT4或TT4升高、TSH降低或无法检出，甲状腺自身抗体阴性，既往无甲亢病史，临床无甲状腺肿大、眼病等，常提示妊娠期GTH的诊断。一般来讲，GTH属于生理性，多在妊娠早期发生，至妊娠中期逐渐恢复正常。妊娠期GTH的诊断:ATA指南建议:(1)对于GTH和妊娠剧吐的治疗包括支持疗法、纠正脱水，如果病情严重则考虑住院治疗。(2)不推荐采用抗甲状腺药物(ATD)治疗GTH。妊娠期GTH即为HCG相关性甲亢，患者的甲亢表现常轻重不一，往往随血HCG的变化而消长。与GD相比，GTH的症状一般不太严重，对母儿都无太大影响，多数能自行缓解，只有少数严重患者需入院治疗。三、妊娠期甲亢的诊断妊娠期高代谢症候群和生理性甲状腺肿都与Graves病十分相似，这给Graves病的诊断带来困难。如果妊娠期间出现体重不随妊娠月数而相应增加、四肢近端肌肉消瘦、休息时心率在100次/min以上应疑及甲亢;如血清TSH＜0.1mU/L，FT3、FT4升高，可诊断为甲亢。如同时伴有浸润性突眼(为GD重要而较特异的体征之一)、弥漫性甲状腺肿伴局部血管杂音和震颤、血清TRAb(敏感度95%，特异度99%)或(和)甲状腺刺激抗体(TSAb)阳性，可诊断为Graves病。妊娠期Graves病的诊断：三、妊娠期甲亢的诊断ATA指南建议:(1)既往有GD病史或是新诊断为GD的患者，应在妊娠第20～24周检测TRAb。(2)对于甲亢未能控制或体内仍有高水平TRAb(超过正常参考值上限3倍)的患者，应行胎儿超声检查，包括胎心率、胎儿生长情况、羊水量和胎儿甲状腺功能。确诊妊娠期甲亢是否为GD，应进行TRAb测定，尤其当妊娠期甲亢的病因不明时。但要注意有约5%新诊断的GD患者可出现TRAb阴性。由于TRAb可通过胎盘刺激胎儿甲状腺，且其活性在妊娠期间持续存在，故TRAb转阴对改善母婴预后尤为重要。因此，对妊娠期新诊断GD或既往有GD病史的患者，应在妊娠20～24周时检测TRAb。若在妊娠初期检测出TRAb升高，还需在妊娠22～26周复查，一旦发现仍有高水平TRAb，应密切监测胎儿情况，并在生后3～4d和7～10d时筛查新生儿甲亢。三、妊娠期甲亢的诊断妊娠期甲亢的分度：以基础代谢率(BMR)为依据，一般妊娠期BMR较非孕时正常值增高10%左右;BMR增高20%～30%为轻度甲亢;增高＞30%～60%为中度;增高≥60%为重度。四、妊娠期甲亢的治疗妊娠期甲亢的治疗主要有口服ATD和甲状腺手术两种治疗方法。由于放射性物质有致畸的可能，影响胎儿发育，故妊娠期和哺乳期甲亢妇女禁用131I治疗。治疗妊娠期甲亢的目标是在短期内控制症状，使甲状腺功能恢复至正常，同时尽量避免母儿并发症的发生。四、妊娠期甲亢的治疗药物治疗ATD适应证和禁忌证：适应证：1.初发轻症GD患者。2.甲状腺轻中度肿大，TRAb阴性或滴度低的患者。3.20岁以下青少年、孕妇、年老体弱或合并严重疾病不宜手术者。4.有中、重度活动性Graves眼病者。5.甲状腺术前准备或术后复发，而又不适宜放射治疗者。6.131I治疗的辅助措施。禁忌证：对ATD产生严重副反应者应禁用，如出现粒细胞缺乏或肝功能损害者。四、妊娠期甲亢的治疗药物治疗ATD不良反应：总体来说，ATD治疗是安全有效的，但也有其不良反应。常见的轻度不良反应有皮肤反应如皮疹(4%～6%)，关节痛(1%～5%)，胃肠道反应(1%～5%)，以及味觉或嗅觉失常(较少见)。常见的严重不良反应包括多发性关节痛(1%～2%)，粒细胞缺乏(0.1%～0.5%)，肝炎(0.1%～1%)，还有一些罕见的重度不良反应，如血管炎、低凝血酶原血症、肝内胆汁淤积症、低血糖和胰腺炎。在选用不同种类的ATD药物治疗时，其不良反应也不尽相同。因此，在选择ATD治疗时要兼顾药物的有效性和安全性。四、妊娠期甲亢的治疗药物治疗ATD的应用：妊娠期GTH的治疗常选用支持疗法，一般不推荐使用ATD。因此，在妊娠期，ATD主要是针对GD的治疗。目前，临床上常用的抗甲状腺药物有甲巯咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)。美国食品药品监督管理局(FDA)对ATD的分类均为D类药物，表明在使用ATD治疗过程中会对胎儿造成一定影响。因此，在临床应用时需注意ATD的胎盘通过率及可能的致畸作用。四、妊娠期甲亢的治疗药物治疗ATA指南建议:在妊娠前3个月推荐服用PTU治疗甲亢，如果服用MMI，一旦证实妊娠，需在妊娠前3个月换成PTU，3个月以后再考虑换成MMI。PTU与MMI均可通过胎盘。PTU因其白蛋白结合率高，胎盘通过率低于MMI，且PTU半衰期为1～2h，相对MMI半衰期6～8h要短，故PTU为治疗妊娠期甲亢的首选药，MMI可作为二线药物。而MMI与FGR、先天性皮肤发育不全、食管-鼻后孔闭锁、气管-食管瘘及面部畸形等先天性发育异常有关。因此，在妊娠早期应选用PTU，不推荐使用MMI。然而，近年来许多文献报道指出，PTU在治疗过程中可能引起肝炎或肝中毒，造成肝细胞损害，严重者可出现暴发性肝坏死，甚至导致患者死亡，病死率约为25%～50%。相对于PTU，MMI引起的肝毒性较少见，且主要是轻微的胆汁淤积性黄疸。因此，妊娠早期首选PTU治疗，之后应改用MMI。如之前服用MMI的患者确诊妊娠，应尽早改服PTU。同样，在妊娠早期服用PTU者，需在妊娠第二阶段初期改服MMI。治疗妊娠期甲亢的过程中，将PTU改为MMI时很难掌握准确的换算剂量，而不利于控制甲亢病情。根据药代动力学有关研究，PTU和MMI对应药物剂量为10∶1～15∶1。例如，100mg的PTU约等于10mg的MMI。四、妊娠期甲亢的治疗药物治疗采用ATD治疗妊娠期甲亢，药物剂量不宜过大。研究表明，大剂量的ATD应用会抑制胎儿甲状腺功能，刺激其TSH合成增加，使胎儿甲状腺肿大，尤其是在妊娠中、晚期。因此，对妊娠期甲亢患者应采用最小有效剂量的ATD进行治疗，维持母体的甲状腺激素在正常上限，以防胎儿甲减。一般情况下，PTU用量为50～150mg(50～300mg)，2～3次/d;MMI用量为5～15mg，1次/d。ATA指南建议:在ATD治疗期间，应每2～6周监测FT4和TSH一次，血清FT4目标值维持在正常参考值中等程度的上限。四、妊娠期甲亢的治疗药物治疗治疗期间应每4周检查一次肝功，同时监测血清TSH和游离甲状腺素水平，然后根据检查结果调整药物剂量。由于血FT4改善一般需4周，TSH正常化需6～8周，故在血清FT4正常后的几周内TSH仍可处于抑制状态。因此，血清TSH水平不能作为孕期调整用药的观察指标，但TSH水平正常时可提示ATD应减量或停药。另外，血清TRAb水平的测定也可指导ATD的用药，TRAb消失则提示可以终止ATD治疗，如继续使用可能会增加胎儿甲减的风险。ATA指南建议:仅在某些极少见的情况下才需进行脐带穿刺，且应选择适当的时机。服用ATD的患者如发现胎儿甲状腺肿大时，为明确胎儿是甲亢还是甲减，行脐带穿刺可能会帮助诊断。产科医师应与内分泌科医师共同管理甲亢孕妇，以确保能及时调整ATD用量，控制甲亢病情，维持甲状腺功能正常状态，将FT4稳定控制在孕期正常高值以保证胎儿生长发育。目前认为，使FT4维持于非妊娠期正常参考值上1/3的ATD用量为合适剂量。四、妊娠期甲亢的治疗药物治疗另外，ATA指南建议:MMI剂量达到20～30mg/d，对于哺乳期母亲及婴儿是安全的。由于可能发生的严重肝毒性，一般PTU300mg/d作为二线药物选择，ATD应在哺乳后立即服用，且应分次服用。但服用ATD治疗的患者，都可在其母乳中检测出低浓度的MMI或PTU。然而根据目前研究显示，哺乳期ATD的应用对于后代智力发育无太大影响，基本上是安全的。但由于PTU可能会对母婴产生严重肝毒性，故哺乳期患者首选MMI治疗。四、妊娠期甲亢的治疗药物治疗ATA指南建议:除非出现胎儿甲亢，否则不建议ATD与甲状腺激素(LT4)联合应用。对于在应用ATD治疗妊娠期甲亢时是否加用甲状腺激素有争议。过去主张在妊娠晚期加用甲状腺素制剂，以防因ATD治疗引起的患者甲减和胎儿由于受ATD