43章广谱抗生素

河北医科大学药理教研室胡圣爱第四十三章四环素类和氯霉素类第一节四环素类抗生素一、四环素类抗生素的共性化学结构四环素类基本化学结构相同，均具有骈四苯母核，仅在5、6、7位上的取代基有所不同。有天然产品和半合成产品两类。OHCNH2OHOOHOON(CH3)2CH3OH987654321101112OH分类天然四环素类四环素土霉素金霉素地美环素半人工合成四环素类米诺环素多西环素美他环素【药理作用】抗菌谱与抗菌作用广谱G+菌G-菌厌氧菌支原体衣原体立克次氏体螺旋体放线菌阿米巴对绿脓杆菌、病毒、真菌无效低浓→抑菌高浓→杀菌抗菌谱G+菌葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、李斯特菌、放线菌、梭状芽孢杆菌、炭疽杆菌。G-菌大肠杆菌、大多数弧菌属、弯曲杆菌、布鲁菌属和某些嗜血杆菌。淋球菌和脑膜炎球菌有一定抗菌活性。沙门菌属、志贺菌属、变形杆菌和绿脓杆菌无作用。•Tetracyclines的抑菌机制为抑制细菌蛋白质合成。Tetracyclines进入细胞后，与细菌核蛋白体30S亚基结合，阻止蛋白质合成始动复合物的形成，并抑制氨酰tRNA与mRNA-核蛋白体复合物结合，从而抑制肽链延长和细菌蛋白质的合成。•另外，tetracyclines也能引起细菌细胞膜通透性增加，使细菌细胞内核苷酸和其他重要物质外漏，从而抑制细菌DNA的复制。【作用机制】【体内过程】吸收：Tetracycline和土霉素（tetrramycin）口服吸收不完全，且受食物的影响。doxycycline和minocycline口服吸收快而完全，且不受食物的影响。Tetracyclines可与金属离子（Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+、Fe3+等）形成不吸收的络合物，故应避免与铁制剂、含镁和铝的抗酸药及牛奶等同服。抗酸药降低胃液酸度，也不利于tetracyclines的吸收。分布：Tetracyclines抗生素的血浆蛋白结合率差异较大。组织分布广泛，主要集中在肝、脾、皮肤、骨髓、牙齿和骨骼。也能很好地渗透到大多数组织和体液中。代谢与排泄：除doxycycline和minocycline主要在肝脏代谢外，其余tetracyclines抗生素主要以原形经肾小球滤过，从肾脏排泄。首选1.立克次氏体→斑疹伤寒、Q热、羌虫病2.支原体→肺炎3.衣原体感染4.螺旋体感染5.细菌性感染：鼠疫、霍乱弧菌、布鲁氏菌感染、幽门螺旋杆菌引起的消化性溃疡临床应用不良反应1.胃肠道反应。2.二重感染。3.影响牙齿和骨骼的发育。4.其他：肝毒性、肾毒性、过敏反应、前庭反应、光敏反应。二重感染广谱抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等)乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染。剧烈的腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出甚至休克死亡。常见疾病鹅口疮、肠炎、白色念珠菌感染制霉菌素治疗假膜性肠炎金葡菌或厌氧难辨梭菌所致万古霉素或甲硝唑治疗半人工合成四环素类多西环素(deoxycycline,强力霉素)抗菌谱、作用机制同前抗菌作用强，对耐药金葡菌有效临床用于呼吸道、泌尿道和胆道感染常见胃肠反应半人工合成四环素类米诺环素(minocycline)长效、高效美他环素(metacycline)对耐四环素、土霉素的菌株仍有效第二节氯霉素类抗生素O2NCHOHCHCH2OHNHCOCHCl2【药理作用】氯霉素(chloramphenicol)抗菌谱广谱其抗菌活性在革兰阴性菌较革兰阳性菌为强在低浓度时即对伤寒杆菌、流感杆菌、脑膜炎球菌和淋球菌具有强大杀菌作用。大多数肠杆菌科细菌和肺炎球菌、链球菌、白喉杆菌对chloramphenicol敏感，炭疽杆菌等革兰阳性菌对其也较为敏感。对厌氧菌也有相当的抗菌活性，包括脆弱杆菌、梭形杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌等。对病原体如立克次体、螺旋体、衣原体、支原体等敏感。但对分枝杆菌、真菌、病毒和原虫无作用。作用机制Chloramphenicol可作用于细菌70S核蛋白体的50S亚基，通过与rRNA分子可逆性结合，抑制由rRNA直接介导的转肽酶反应而阻断肽链延长，从而抑制细菌蛋白质合成。由于哺乳动物线粒体的70S核蛋白体与细菌70S核蛋白体相似，高剂量的chloramphenicol也能抑制哺乳动物线粒体的蛋白质合成，产生骨髓抑制毒性，对哺乳动物胞质80S核蛋白体抑制作用较弱。而且chloramphenicol在rRNA上的结合区域，在功能上与红霉素的结合区域相连，故二者间可因竞争结合而产生拮抗作用或交叉耐药性。【体内过程】1.吸收：chloramphenicol口服后吸收迅速而完全.2．分布：血浆蛋白结合率为50%~60%。可广泛分布到全身组织和体液，易透过血脑屏障，无论脑膜有无炎症，脑脊液中均可达治疗浓度，在新生儿和婴儿的浓度更高。能透过胎盘屏障进入胎儿体内，可分泌到乳汁。Chloramphenicol尚可进入细胞内发挥作用，抑制胞内菌，故对伤寒杆菌等细胞内感染有效。3．代谢与排泄：90%的药物在肝内与葡萄醛酸结合生成无活性产物，经肾小管分泌排出；5%~10%的原形药物从肾小球滤过由尿液排泄，可在尿中达有效治疗浓度。【临床应用】1．细菌性脑膜炎和脑脓肿。2．伤寒杆菌及其他沙门菌属感染3．局部用药:细菌性眼部感染4．厌氧菌感染。治疗腹腔或盆腔的厌氧菌感染，与其他抗菌药联合使用。5．其他：Chloramphenicol可用于洛矶山斑疹热和Q热等立克次体感染，疗效与tetracyclines抗生素相当。也用于回归热、鼠疫、布鲁菌病、鹦鹉热及气性坏疽等的治疗。对doxycycline过敏者、孕妇、儿童（8岁以下）等可以选用。【不良反应与注意事项】1．再生障碍性贫血。2．灰婴综合征。3．骨髓抑制。4．其他：在6-磷酸葡萄脱氢酶缺乏的患者则容易诱发溶血性贫血。可引起末梢神经炎、球后视神经炎、视力障碍、视神经萎缩及失明。也可引起失眠、幻视、幻听和中毒性精神病。偶见各种皮疹、药热、血管神经性水肿、及接触性皮炎、结膜炎等。长期口服chloramphenicol可因肠道菌群被抑制而使维生素K合成受阻，诱发出血倾向。还能引起二重感染。【药物相互作用】1．由于抑制肝药酶，而抑制warfarin、phenytoinsodium、tolbutamide和chlorpromazine等代谢，增强它们对机体的作用，甚至引起毒性反应。2．Rifampicin、phenytoinsodium、phenobarbital等可促进chloramphenicol的代谢，使其血药浓度降低而影响疗效。3．Chloramphenicol与penicillin合用治疗细菌性脑膜炎时，二者不能同瓶滴注，应先用penicillin，后用chloramphenicol。因为前者为繁殖期杀菌药，后者为快速抑菌剂，二者同时给药时chloramphenicol可干扰penicillin的杀菌作用。【药物相互作用】4．Chloramphenicol与lincomycin、erythromycin等药物合用可因相互竞争与细菌核蛋白体50S亚基结合而产生拮抗作用。5．Chloramphenicol与雌激素类避孕药合用，可以降低避孕药的避孕效果。