镇痛药-PPT课件

第四章镇痛药Chapter4.Analgesics镇痛药掌握熟悉了解结构类型TD及其体内代谢OR及阿片样物质TD结构特点及用途盐酸吗啡枸橼酸芬太尼盐酸美沙酮盐酸哌替啶镇痛药SAR可待因纳洛酮喷他佐辛曲马朵MainContents4.1Introduction4.1.1DefinitionandScope疼痛Pain创伤性疾病所致锐痛或钝痛发热性疾病所致疼痛NarcoticAnalgesicsAnti-pyreticAnalgesics阿片样镇痛药OpioidAgents非甾体抗炎药Non-steroidAntiinflamatoryAgentsInteractingwithCNSInteractingwithAA4.1.2FeaturesReceptor：Opioicreceptor(OR)；Features：Highlyeffective；Harm：Drugresistant；Addictive；Alias：Narcoticanalgesics,differentfromGA.4.1.3ClassificationofAnalgesicsAnalgesics阿片生物碱类合成镇痛药半合成镇痛药内源性阿片样肽类来源Morphine哌替啶依托啡FK33-824五肽4.1.3ClassificationAnalgesics阿片受体激动剂混合激动-拮抗剂阿片受体拮抗剂作用机理喷他佐辛(Pentazocine)丁丙诺啡(Buprenorphine)纳洛酮(Naloxone)阿片受体部分激动剂4.1.4ClassificationofORORμ(mu)κ(kappa)δ(delta)亚结构吗啡(Morphine)强啡肽脑啡肽哌替啶(Pethidine)吗啡激动剂（镇痛成瘾性强）多为肽类化合物（镇痛小）喷他佐辛中度及重度疼痛（成瘾性小）4.2Opiumalkaloid阿片生物碱类吗啡Morphine可待因Codeine蒂巴因Thebaine镇咳药半合成镇痛药原料镇痛作用为吗啡1/10【TD】盐酸吗啡（MorphineHydrochloride）3H2OHCIOOHNCH3HOHCDEBANCH3HOOHOH1234567891011121314151617【化学名称】17-甲基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6α-二醇盐酸盐三水合物。【英文名称】17-methyl-4,5α-epoxy-7,8-didehydromorphinan-3,6α-diolhydrochloridetrihydrate.【TD】盐酸吗啡（MorphineHydrochloride）1.DiscoveryofMorphine1805年Serturner从罂粟植物的阿片中分离得到;1927年Gulland和Robinson确定结构;1952年全合成证实其立体结构.TotalalkaloidIncludingMorphineandotheralkaloidDissolvingassolutionAddingacidMorphine-CalciumsaltinthesolutionAddingCa(OH)2InsolubleprecipitatesPrecipitatesAddingNH4ClMorphineasthecrudeproductOpiumFlowchartofExtraction2.Structurefeatureofmorphine1)天然吗啡(-)-Morphine具左旋光性；2)五个环稠合,菲环(ABC)，苯并呋喃环(AD)，异喹啉环(CE)；3)含5个手性中心,5R，6S，9R,13S,14R；4)环稠合:B/C顺式,C/D顺式,C/E反式呈T型；5)环D呈椅式构象，环C呈半船式构象，环A以直立键连接在环D（哌啶环）的4位上；6)活性基团：3-酚羟基,6-烯丙醇羟基,17-N-甲叔胺,4,5氧桥；7)(-)-吗啡的构象呈三维“T”形，环A,B和E构成“T”型的垂直部分，环C,D为其水平部分；8)吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。RigidStericStructure3．PropertiesofMorphineMorphine17-叔氮原子3-酚羟基生物碱OxydationBasicWeakAcidity两性氧化变质甲醛硫酸试液显紫堇色钼硫酸试液显紫色变为蓝色最后变为棕绿色显色反应临床用其盐酸盐氧化显色重排反应Marquis反应FeCI3显蓝色OHOOHHN3.1GeneralAnalysis3.PropertiesofMorphine3.2Properties-2：氧化变质反应3-酚OH，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中O2氧化变色，生成毒性大的双吗啡（Dimorphine）或称伪吗啡(Pseudomorphine)，氧化反应机理为自由基反应。吗啡的稳定性受pH和温度影响，pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化。3.PropertiesofMorphine氧化显色反应3.3Properties-3氧化显色反应吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色。吗啡的鉴别反应，用于区别可待因。3PropertiesofMorphine吗啡重排反应3.4Properties5-Rearrangement吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡(Apomorphine)，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色。中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。4.UsageandSideEffects癌症剧痛，急性锐痛，严重创伤，烧伤等。吗啡为μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强。不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大；联合国国际麻醉药品管理局管制药物；国家颁布《麻醉药品管理条例》管理。5.MetabolismMorphine直接与葡萄糖酸的3,6位结合；Morphine的N-去甲基,失活。SARofMorphine–4OOOHHNOHOOHHHNDemethylation6.StructuralModification1)3-酚OH烃基化；2)3-酚OH、6-醇OH双乙酰化；3)7,8-C=C还原,14-引入OH,N-引入烯丙基；4)N-R:如引入苯乙基或者烯丙基；5)7,8-C=C还原，6-OH氧化成酮；6)6,14-引入桥乙基或者桥乙烯基。OHOOHHN1234567891011121314161517OHOOHHNCodeineMorphine3-O-AlkylationHeroinOOOHHNOOOHNOO3,6-diacetylationOHOOHHNPhenethylmorphine7,8-reductionOHOHNO6-OxydationHydromorphoneOHOOHNOHNaltrexone7,8-reduction14-OH，N-allylNaloxoneOHOHNOHOHONOOHDihydroetorphineOHONOOHEtorphine6,14-bridgeethylN-substitutionOHOOHHNAllylmorphine1245636StructuralModificationsimilarstructuredifferentactivity6.StructuralModificationDerivatives：1)可待因Codeine；乙基吗啡Ethylmorphine；2)海洛因Heroin；3)纳洛酮Naloxone；纳曲酮Naltrexone；4)苯乙基吗啡Phenethylmorphine；烯丙基吗啡Allylmorphine，中毒解救药；5)氢吗啡酮Hydromorphone;6)二氢埃托啡Dihydroetorphine；埃托啡Etorphine。结构相似，活性相反。7.SARofMorphineDerivatives【TD】磷酸可待因CodeinePhosphate1.Structureandactivity【Opticalactivity】磷酸可待因具左旋光性，whichissimilartomorphine。【Clinicalusages】可待因为弱μ激动剂，镇痛作用为吗啡的1/10，mainlyusedasantibechics/antitussives。2.ObtainandPreparationExtractingfromplant:Thecontentofcodeininopiumisquitelow;Semi-synthesis:Methylationofrawmaterial(morphine)couldgivetheproduct(codein).OHOOHHNOOOHHNMethylationImpurity：smallamountofmorphineintheproductcodein.3.TestandPropertiesTest-1采用吗啡与HNO2反应后,在氨碱性下显棕黄色(可待因无此反应);进行限量检查;药典方法。Test-2ReviewpropertiesofMorphine.Properties-3氧化显色反应吗啡被铁氰化钾氧化后再与FeCl3试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色。Properties:relativestablethanmorphine,可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。4.3SyntheticAnalgesics合成镇痛药吗啡喃类苯吗喃类哌啶类苯基丙胺(氨基酮类)氨基四氢萘化学结构4.3.1Morphinanes吗啡喃类Morphinanes:吗啡喃类或吗啡烃类，Morphine的化学结构中去掉4,5-醚键，3,17-为氢，7,8-双键氢化，称为吗啡喃，无镇痛活性。OHOOHHNHHN1RemovingD-cycleMorphinaneMorphine3.Hydrogenationon7,82.3,17-Hydrogen4.3.1Morphinanes吗啡烃类17-(环丁烷甲基)-吗啡喃-3,14-二醇酒石酸盐称为酒石酸布托啡烷,为μ受体拮抗剂、κ受体激动剂，这种混合的激动-拮抗剂(MixiedAgonist-Antagonists)用作镇痛药一般成瘾性小。17-甲基吗啡喃-3-醇酒石酸盐的左旋体称为酒石酸左啡诺镇痛作用为Morphine的4倍，为μ受体激动剂。(LevorphanolTartrate)(ButorphanolTartrate)4.3.2苯吗喃类BenzomorphanesHHNMorphinaneOpeningC-cycleHHNBenzomorphane在吗啡烃基础上,将C环打开得到苯吗喃类,也称苯并吗啡烷类。4.3.2Benzomorphanesderivatives非那佐辛为μ受体激动剂,镇痛作用为吗啡的10倍。赛克洛斯又名氟痛新,镇痛作用强于喷他佐辛。PentazocinePhenazocineCyclocine【TD】喷他佐辛Pentazocine【Alias】镇痛新;【ChemicalName】(2α,6α,11R)-1,2,3,4,5,6,-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基-2)-2,6-亚甲基-3-苯并辛因-8-醇；【EnglishName】(2α,6α,11R)-1,2,3,4,5,6,-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl-2)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol；HNHOHN12345678910母体：八元含氮杂环，辛因azocinNHH123456789101'2'3'11编号：桥环化合物,先长后短:6,4,1【TD】喷他佐辛Pentazocine【Usages】为混合激动-拮抗剂,它是κ受