立普妥研究解读--更新版2015年4月

立普妥研究解读龚昌平中山团队立普妥临床研究荟萃斑块：1、颈动脉斑块研究：ASAP、ARBITER、ATROCAP冠脉斑块研究：GAIN、ESTABLISH、REVERSAL、TWINS心内科：2、稳定型冠心病（CHD）：GREACE、TNT、IDEAL心内科：3、急性冠脉综合症（ACS）：PROVEIT、MIRACL、心内科：ACS患者PCI围手术期：ARMYDA系列研究：ARMYDA-ACS、ARMYDA-RECAPTURE、NAPLESI、NAPLESII心内科&神经内科：4、高血压（HBP）：ASCOT神经内科：5、缺血性卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）：SPARCL内分泌科：6、糖尿病（DM）：CARDS一项研究的主要内容一、研究的背景和目的二、研究的设计三、研究的结果四、研究的意义立普妥在稳定逆转斑块方面积累了最多的循证证据颈动脉超声评估CIMTASAP：逆转ARBITER：逆转颈动脉内膜组化分析ATROCAP：常规剂量稳定IVUS评估斑块体积GAIN：常规剂量稳定ESTABLISH：常规剂量逆转REVERSAL：阻断（阳性药物对照）TWINS：常规剂量稳定与逆转ASAP:Lancet2001;357:577–81.ARBITER:Circulation.2002;106:2055-2060.ATROCAP:ThrombHaemost2002;88:41-7.GAIN:Circulation.2001;104:387-392.ESTABLISH:Circulation.2004;110:1061-1068.REVERSAL:JAMA.2004;291:1071-1080.颈动脉是存在于脊椎动物颈部的动脉颈动脉斑块研究•ASAP•ARBITER•ATROCAPASAP：强化治疗与常规治疗对动脉粥样硬化进程影响的研究•研究设计：随机、双盲、平行组研究•与辛伐他汀的“头对头”研究随访2年0周：立普妥40mg/日4周：立普妥80mg/日0周：辛伐他汀20mg/日4周：辛伐他汀40mg/日杂合子型高胆固醇血症患者颈动脉内膜中膜厚度平均值至少达到0.7mm或球部达0.9mm325名患者SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值ASAP：立普妥80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块-0.031-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化(mm)立普妥辛伐他汀0.036SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.与基线相比显著进展P=0.0005与基线相比显著逆转P=0.0017P=0.0001ARBITER：降胆固醇治疗对动脉生物学影响的研究•研究设计：单中心、随机、开放性、平行组研究•与普伐他汀的“头对头”研究符合NCEPATPⅡ降脂治疗标准年龄≥18岁排除标准：目前正在接受降脂药物治疗已知对他汀类药物不耐受颈动脉内膜剥脱术病史立普妥80mg/日普伐他汀40mg/日随访12个月161名患者主要终点：1年后颈总动脉内膜中膜厚度(IMT)平均变化值TaylorAJ,etal.Circulation.2002;106:2055-2060ARBITER：立普妥80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块TaylorAJ,etal.Circulation.2002;106:2055-2060-0.034-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的平均变化(mm)立普妥普伐他汀0.025p＝0.03ATROCAP：阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成能力的作用•研究设计：随机、双盲、安慰剂对照对切除标本进行组化分析双侧颈动脉狭窄准备分两步做颈动脉内膜剥脱术立普妥20mg/日安慰剂CortellaroMetal.ThrombHaemost.2002;88:41-47.入选患者(n=59)第一次颈动脉内膜剥脱术平均治疗4.5个月第二次颈动脉内膜剥脱术注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗（阿司匹林100mg/d），不耐受者给予噻氯匹定400mg/d。对切除标本进行组化分析ATROCAP：立普妥®20mg即能够减少颈动脉壁炎症，稳定斑块“稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制”CortellaroMetal.ThrombHaemost.2002;88:41-47.冠状动脉是供给心脏血液的动脉冠脉斑块研究•GAIN•ESTABLISH•REVERSAL•TWINSGAIN:ACS患者早期强化他汀治疗稳定斑块•GAIN研究为多中心、随机、开放研究，用3D血管内超声(IVUS)测定斑块体积和斑块回声变化•131名ACS患者随机接受立普妥20-80mg/日与常规治疗12个月立普妥组患者起始剂量20-40mg/日，为达到LDL-C100mg/dL的目标值，剂量最大可调至80mg/日常规治疗组采用常规的降脂治疗，但不使用立普妥•立普妥组LDL-C降低42%(平均剂量32.5mg/日），常规治疗组LDL-C降低16%SchartlMetal,Circulation2001;104:387-392.高回声指数变化百分比(%)“立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”立普妥组常规治疗组0102030405042%10%GAIN：立普妥®平均32.5mg/天稳定斑块，减少斑块破裂危险P=0.021SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.n=46n=50GAIN：随机、开放、多中心研究，对比立普妥(平均剂量32.5mg)治疗与常规治疗对冠脉动脉粥样硬化的影响，入选131名冠心病患者，用3D血管内超声（IVUS）检测斑块体积及斑块表面高回声指数的变化，随访12个月ESTABLISH：ACS患者早期他汀治疗强化治疗组：立普妥20mg入选患者：ACS患者PCI后70患者常规治疗组：降脂饮食为主（如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）6个月IVUS主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数IVUSOkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68ESTABLISH研究：阿托伐他汀20mg治疗，斑块出现逆转Circulation.2004;110:1061-1068阿托伐他汀n=24-13.1与基线比显著逆转P＜0.0001常规治疗组n=24与基线比显著进展P=0.02768.7p＜0.00011050-5-10-15-20逆转斑块体积变化百分比（%）进展筛选*阿托伐他汀80mg/天普伐他汀40mg/天REVERSAL:试验设计设计–前瞻、随机、双盲、多中心研究背景–美国34家社区及三级护理医院双盲期随访18个月进行IVUS检查*包括基线血管内超声(IVUS)安慰剂导入期随机分组654例患者2.7*普伐他汀与基线相比，动脉粥样硬化显著进展-0.4†阿托伐他汀与基线相比无明显变化;动脉粥样硬化进展被阻断主要终点：斑块总体积百分比改变斑块总体积改变(%)-10123*与基线相比有进展(P=0.001);†与基线相比无变化(P=0.98)P=0.02LDL-C降低与斑块体积改变的关系%LDL-C百分比改变20151050-5-10-15斑块体积改变,mm3-80-70-60-50-40-30-20-1001020两治疗组(n=502)如不计使用何种药物，要阻断动脉粥样硬化进展，需要将LDL-C降低至少50％虚线显示均值的95%置信区间的上下限20斑块体积改变mm3%LDL-C百分比改变151050-5-15-20普伐他汀组(n=249)阿托伐他汀组(n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020服用普伐他汀的病人，即使LDL-C降50%，仍然显示疾病进展任意LDL-C降低水平，使用阿托伐他汀者的疾病进展都比使用普伐他汀者缓慢虚线显示均值的95%置信区间的上下限不同他汀研究的启示：LDL-C降低50%，阿托伐他汀阻断斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展(REVERSAL)2009TWINS首次以全新视角揭示了他汀早期获益的机制首次用双重检测手段评估阿托伐他汀对AS的影响HirayamaA,etal.AdwancePublicationbyJ-STAGETWINS两种监测手段血管内超声(IVUS)：通过测量斑块体积评估斑块进展或逆转血管内镜：通过观察斑块的黄色成分并对其评分来评估斑块的稳定性(黄色成分越多，斑块越不稳定)0级1级2级3级4级5级无黄色浅黄黄色深黄金黄破裂斑块HirayamaA,etal.AdwancePublicationbyJ-STAGETWINS研究设计LDL-C≧100mg/dL阿托伐他汀20mg/d阿托伐他汀78周2周治疗前4周洗脱期治疗80周LDL-C＜100mg/dL阿托伐他汀10mg/d28周基线80周血管内镜和IVUS检测10mg/d完成全部随访的29例,平均年龄59岁,83%为男性,19例有心肌梗死,9例患糖尿病。17例=10mg阿托伐他汀,12例=20mg阿托伐他汀血管内镜和IVUS检测血管内镜和IVUS检测HirayamaA,etal.AdwancePublicationbyJ-STAGE治疗后血管内镜黄色斑块评分和斑块体积改变-51.00-15-201.21.41.5评分%1.31.11.6基线28周80周p0.001**NS**p0.001**p0.001*p0.001*p0.001*斑块体积改变百分比％-10*:Pairedt-test**:Wilcoxonmatched-pairsignedrank-sumtestHirayamaA,etal.AdwancePublicationbyJ-STAGE血管内镜评分在他汀治疗早期（28周）显著降低，之后无明显变化；IVUS测定的斑块体积在治疗早期（28周）和后期（80周）均持续减少9.4%18.9%稳定型冠心病患者立普妥强化降脂治疗GREACETNTIDEALTheGREACEstudywasconductedindependentlyofanyfundingorsupportfromthepharmaceuticalindustryGREekAtorvastatinandCoronaryheartdiseaseEvaluation:TheGREACEStudy在高胆固醇血症患者,比较标准化治疗(阿托伐他汀治疗以达到NCEP的目标)和“常规”治疗在冠心病二级预防中的作用概述希腊高胆固醇血症和冠心病的发病率持续增长,缺乏全国性的有效治疗脂质异常血症患者的指南。GREACE研究目的是比较冠心病二级预防的两种治疗方案(共入选1600名患者)：标准化治疗（积极降脂达到NCEP目标,n=800）和常规治疗(n=800)对预防再发冠脉事件的效果。GREACE研究选用阿托伐他汀是因为证据表明该药是降低TC和LDL-C最有效的药物，且最有利于患者达到并保持LDL-C的治疗目标。该研究在希腊独立完成,不受任何制药公司资助。标准化治疗和常规治疗标准化治疗:患者在专科医院按照严格的治疗方案以达到NCEP的LDL-C目标患者接受阿托伐他汀10mg/d治疗(可增加剂量达80mg/d)以达到NCEP的LDL-C目标，平均24mg/dΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.常规治疗:由医生选择决定患者的治疗；如果患者没有医生，则为他们指定一名医生所有患者允许服用任何药物，包括他汀治疗包括生活方式改善(饮食和运动)以及降脂药物开始入选1998年1月停止入选1999年11月研究结束2001年12月平均随访时间,3年严格治疗(n=800)阿托伐他汀10-80mg/d目标:LDL-C100m