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2002.5hesx-ALD1酒精性肝病2002.5hesx-ALD2概述•由长期过量饮酒引起的酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化及酒精性肝硬化统称为酒精性肝病(alcoholicliverdiseases,ALD)。•西方国家,ALD约占肝脏疾病的半数以上,而酒精性肝硬化则占肝硬化总数的50~70%。•我国酒精性肝病有迅速增加的趋势。浙江省2000年统计,ALD的人群患病率高达4.34%。•有报道其中酒精性肝硬化高达48.9%,远高于欧美8%和22%及日本31.8%的发病率。•酗酒的人群中10~20%有不同程度的肝硬化。•ALD的防治已成为我国医学领域一个重要课题2002.5hesx-ALD3一、病因与发病机制1.酒精的代谢与转化•口服的乙醇以单纯扩散方式由胃(30%)和小肠(70%)迅速吸收;•约90~95%由肝脏代谢,5~10%由肺、肾和皮肤直接排出,少量由肾、肌肉、胃肠道及肺组织氧化。•在肝内,主要由细胞色素P450系统(CYP4502E)代谢。先由胞质液及线粒体内的乙醇脱氢酶氧化成乙醛,继之由线粒体内乙醛脱氢酶氧化成乙酸,最后乙酸由肝释放入血,在外周组织氧化成二氧化碳和水。2002.5hesx-ALD4乙醇的代谢途径NADNADH+H+胞质液、线粒体(80%)乙醇乙醛乙醇脱氢酶NADPH+H+NADP+NADADH+H+微粒体MEOS线粒体(小部分)乙醇+O2H2O+乙醛乙酸细胞色素P450乙醛脱氢酶NADPHNADP微粒体(小量)乙醇+H2O2H2O+乙醛H2O2酶2002.5hesx-ALD52.乙醇、乙醛的肝损作用•改变了氧化型辅酶Ⅰ(NAD)和还原型辅酶Ⅰ(NADH)比值及肝细胞内氧化还原状态,致三羧酸循环受抑;•引起肝内甘油三酯堆积;•抑制蛋白质合成与分泌,刺激胶原合成;•亦可增加二甲基亚硝胺等致癌物的作用,促进肝炎病毒引发的致肝癌作用。①.乙醇对肝细胞有明显的直接毒性作用。乙醇肝线粒体肿胀、呼吸链酶减少电子流通过氧化磷酸化偶联部位受阻糖、脂质及部份蛋白质代谢障碍:2002.5hesx-ALD6②.引发自由基、脂质过氧化损害•乙醇代谢过程中直接生成大量的活性氧基团•乙醛和P450酶系及谷胱甘肽结合,影响自由基清除肝内氧自由基过剩膜磷酯脂质过氧化反应破坏生物膜的流动性、通透性和完整性,影响细胞各种生理功能。生成的过氧化脂质进一步破坏蛋白质,核酸等大分子,改变酶的功能,引起细胞各种功能障碍2002.5hesx-ALD7脂质过氧化与大鼠酒精性肝病肝纤维化关系周数分组胶原面积MDASODr(%)(nmol/100mg)(NU/mg)4正常组4.64±0.7316±784±2实验组7.12±0.51*32±3*118±5*0.82728正常组4.82±0.5015±886±7实验组12.33±1.6636±492±100.745712正常组4.76±0.4917±689±6实验组19.24±2.4762±271±9*0.8073r值MDA与胶原含量相关系数;与正常组比较,*p0.05,p0.01(崔魏,2019,辽宁医学杂志)2002.5hesx-ALD8③.乙醛刺激肝胶原合成抑制微管的聚合,影响细胞内蛋白的转运和分泌。增加胶原合成,促进肝纤维化。④.诱发免疫反应和细胞因子的异常作用。•乙醛和肝蛋白或酶结合,形成乙醛加成物,诱导与细胞膜结合的抗体生成,当补体与含有免疫复合物的乙醛复合物结合时产生广泛性肝细胞损害。•乙醇代谢产生的过氧化脂质可诱导炎性细胞侵润,激活Kupffer细胞和肝星形细胞,产生IL-1、IL-6、TNF-α及TGF-β、PDGF和FGF,参与炎症、再生与纤维形成,最终导致肝硬化的发生。2002.5hesx-ALD93.影响酒精性肝病形在的因素①.积累饮酒量:•研究表明,每日饮酒量和持续酒时间与ALD肝损伤程度密切相关。•每日饮酒80~150g,连续5年即可造成肝损害,持续20年以上可形成肝硬化。•每日饮酒量》200g,22年后约50%嗜酒者发生肝硬化。•最近我国的资料表明,累积饮酒量》1000×365g者常可导致肝硬化发生。•限制酒精的供应量,可使肝硬化的死亡率下降50%。2002.5hesx-ALD10②性别和年龄•ALD发病的高峰年龄为40~55岁,男女之比为2:1。•女性通常较男性更易发生酒精性肝损害,女性导致肝硬化发生的酒精量和限度比男性低,摄入等量酒精的女性较男性易发展为肝硬化。•酒精敏感的性别差别主要机制是:由于50岁以下的女性胃的乙醇脱氢酶活性较低,经胃代谢的酒精较少,因而饮酒后血中乙醇浓度更高,使女性对酒精损害的敏感性增高。•随着年龄的增长,男性胃乙醇脱氢酶活性减低,故老年女性胃乙醇脱氢酶活性与同龄男性相似或更高。•此外雌激素以及其它与性别有关的生物化学差异。2002.5hesx-ALD11③.遗传因素:酒精中毒有遗传敏感性,属多基因性疾病。有研究显示:酒精相关终末器管损害(包括肝硬化)的患者与配对对照者相比,ADH3等位基因频率不同。此外器官损害的易感性可能与主要的乙醇代谢酶乙醇脱氢酶的同工酶有关。④.营养因素:•酗酒可影响进食及营养吸收,导致营养不良,而后者又可促发酒精的副作用。•慢性稳定性肝硬化患者的体内蛋白缺乏,并且蛋白质缺乏与肝病的严重程度有关。•大鼠同时饲予酒精+营养丰富饲料,并不能引起肝硬化。2002.5hesx-ALD12⑤病毒性肝炎•HBV和HCV与酒精性肝病的发生、发展密切相关。•酒精中毒常与乙型或丙型病毒性肝炎相伴随。•酒精性肝损伤增加机体对HBV和HCV的易感性,而慢性病毒性肝炎患者对乙醇又更加敏感。•最近我国的研究资料表明,ALD并发肝炎感染者约占30%(55/182),而在累积饮酒量小于1000×365g组,并发肝炎病毒感染者肝硬化发生率是未并发者的9倍。•日本报道ALD并发HBV感染率高,且肝硬化发生的平均年龄也《单纯ALD患者,提示HBV感染加速酗酒者肝病发展。2002.5hesx-ALD13酒精性肝病与病毒性肝炎的关系病因类型例数酒精(%)酒精酒精+HCV(%)+HBV(%)酒精性脂肪肝82084151酒精性肝炎31877203酒精性纤维化300741115酒精性肝硬化114151445肝细胞肝癌98132599合计385461336(HasumuraY,1991.JGastroenterolHepatol)2002.5hesx-ALD14影响酒精性肝病发病的因素辅助因素在肝损中作用与途径累积饮酒量慢性酒精摄入是ALD的前提》80g/d,10~20y(阈值)遗传加速酒精氧化(ADH/ALDH差异)减缓对乙醛清除女性(缺乏ADH)酒精胃内代谢减少,血浓度营养影响脂质过氧化营养不良抗氧化能力Fe吸收、贮存自由基饮食中PUFA病毒性肝炎加强酒精肝毒性加强病毒易感性及复制2002.5hesx-ALD15二、病理学特点ALD病理改变常是两种或两种以上同时并存,有个体差异。1.酒精性脂肪肝由于三羧酸循环受抑制,线粒体脂酸氧化受阻,载脂蛋白缺乏,极低密度脂蛋白分泌障碍,使甘油三酯沉积于肝而形成脂肪肝,是ALD中最常见的类型。常见肝肿大,肝细胞内有大泡性脂肪浸润。胞核偏边,有融合的脂囊形成。偶见毛细胆管淤胆。2.酒精性肝炎缺氧、细胞因子、氧自由基、炎症介质及免疫机制均参与肝细胞的变性、坏死。肝细胞呈气球样变性、脂肪变性和特征性酒精性透明小体形成。坏死区多见中性白细胞浸润,早期即可伴肝细胞周围和小静脉周围纤维增生。2002.5hesx-ALD163.酒精性肝纤维化乙醛、自由基及肽类生长因子如TGF-β、PDGF和TNF-α等均可激活储脂细胞合成胶原,沉积于损伤肝细胞周围的Disse间隙,形成肝窦毛细血管化,产生门静脉高压。4.酒精性肝硬化反复炎症和纤维化,导致小叶结构变形、小叶内纤维化,中央区与汇管区、中央区与中央区的纤维分隔相互连接,结节再生,致肝假小叶形成。初期为小结节性,后转为混合性或大结节性肝硬化,最大结节5cm。2002.5hesx-ALD17酒精性肝病的发病和病理病理表现发病原理病理表现酒精性脂肪肝NADH/NAD+瓆脂酸氧化受损脂肪侵润、胞核偏在载脂蛋白缺乏、VLDL分泌障碍脂囊形成甘油三脂肝内积聚极个别有胆汁郁积酒精性肝炎单个核细胞细胞毒作用肝细胞气球样变、坏死高代谢状态、中央区缺氧酒精性透明小体氧自由基增加中性粒细胞侵润炎性介质积聚肝细胞/小静脉旁纤维瓆酒精性纤维化乙醛引起反复炎症小叶内、肝小静脉周围、自由基、脂质过氧化汇管区周围纤维瓆免疫反应、细胞因子释出Ito细胞激活、胶原酶受抑酒精性肝硬化反复炎症、纤维化中央杴汇管/中央纤维连接小结节性肝硬化2002.5hesx-ALD18酒精性肝病的病理类型澳地利日本中国(Thaler,1979)(Hasumura,1991)(历有名,2000)例数406014917792酒精性脂肪肝46%12%21%酒精性肝炎31%10%35%酒精性纤维化11%25%酒精性肝硬化8%33%16%非特异性变化0%11%28%2002.5hesx-ALD19我国酒精性肝病的病理类型历有明,2000.脂肪肝21%肝炎35%肝硬化16%非特异性肝损28%2002.5hesx-ALD20三、临床表现•ALD多数无症状,有报道一组经肝活检证实的ALD患者仅11%有肝脏症状,35%有胃肠道症状。•病情常呈隐袭性发展,有些肝损伤严重也可不显示任何症状,而患者常可因其它系统的临床表现就诊,如急性胃炎、胰腺炎、心率紊乱或贫血等。•体检也可完全正常,也可有肝肿大、黄疸、腹水。有报道一组无症状者半数有肝硬化或酒精性肝炎而肝脏不大。2002.5hesx-ALD212.酒精性肝炎•可有恶心,纳差、黄疸、肝区痛及消瘦。•80%~100%住院患者有肝肿大、腹水、黄疸、发热、脾肿大及脑病。•70~80%有血清AST增高,ALT可正常或轻度升高,AST/ALT2。•血清胆红素常升高(60~90%),可达500umol/L,亦可正常或升高,但不超过3倍。•25~95%血白细胞增高,并与病情有关。1.酒精性脂肪肝•常无症状或生化改变,•住院患者中有73%肝肿大、黄疸,脾肿大不常见,•30%有血清AST及胆红素增高。但一般AST《4倍正常值,胆红素《5倍正常值。2002.5hesx-ALD223.酒精性肝硬化•表现隐匿,约60%患者有肝病的表现,•肝掌、蜘蛛痣、颇为常见,黄疸、肝肿大常见。•可与脂肪肝、酒精性肝炎并存。•伴黄疸者多表明并存有酒精性或病毒性肝炎、胆计淤积或溶血。•伴有肝区痛者提示酒精性肝炎存在。晚期肝脏可萎缩。2002.5hesx-ALD23酒精中毒的各系统表现系统表现消化系统酒精性脂肪肝、肝炎、肝硬化慢性胃炎、胰腺炎神经系统急性酒精中毒、震颤性谵妄周围神经病心血管系统心肌病、充血性心衰竭心率紊乱血液系统血细胞减少、血小板减少缺铁性、巨细胞性、溶血性贫血骨骼肌肉系统慢性近端肌病2002.5hesx-ALD24转归与预后•ALD的转归因人而异。•酗酒酒精性脂肪肝或/和酒精性肝炎慢性化刺激肝纤维化酒精性肝硬化。•脂肪肝偶有因多发性脑、肺脂栓栓塞而猝死者。•酒精性肝炎轻症者预计死亡率为10%以下,重症着超过40%。•无腹水、黄疸或仅有一次呕血史已戒酒的肝硬化5年生存率89%。•通过戒酒,酒精性肝炎和脂肪肝可完全恢复。•酒精性肝硬化,亦可改善有黄疸及腹水患者的生存期,但对已有静脉曲张呕血者则无效。2002.5hesx-ALD25酒精性肝病的发展与转归酒精性脂肪肝(活动性非活动性)肝纤维化肝硬化死亡酗酒戒酒痊愈(10%)酒精性肝炎急性亚急性2002.5hesx-ALD26四、实验室检查1.血清AST和ALT:•AST增高较ALT更甚,严重酒精性肝炎患者,ALT常正常或轻变升高,AST/ALT等值常2。•如ALT升高明显(如300karmen单位),应考虑其它疾病。2.血清γ-GT和ALP:•69%酗酒者的血清γ-GT增高,长期酗酒者血清γ-GT增高程度较AST更显著。•戒酒后血
本文标题:酒精性肝病
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