成人Still病如何诊治

成人Still病如何诊治AOSD－我们已经知道的PekingUnionMedicalCollegeHospital3历史•1896年，Bannatyne在Lancet上报道首例AOSD病例，但被误诊为“RA”•1897年，GeorgeStill报道22例儿童慢性关节炎，即后来的JIA全身型（SystemiconsetofJIA），Still病临床三联征–长期间歇性高热–一过性特征性皮疹–关节炎/痛•法、德风湿学家（1943年Wissler，1946年Fanconi）亦报道类似病例，被称为Wissler-Fanconi综合征•1964年，亚急性变应性败血症•1971年，EricBywaters报道14例临床表现类似的成人患者，标志着AOSD正式做为一种疾病被认识PekingUnionMedicalCollegeHospital4现状•Still病：JRA中的系统型16岁•AOSD：具有Still病的类似症状，＞18岁•由于患病率低，临床表现复杂，目前多为病例（系列）报道或质量一般的回顾性研究，几乎没有RCT研究。PekingUnionMedicalCollegeHospital5流行病学•患病率:7.3-14.7/百万人•发病率：1.6～3/百万人/年•女:男：～1-2：1•发病年龄：75%，16～35岁–法国西部，62例，发病年龄呈双峰（15～25岁，36～46岁）–日本，67%发病年龄＞35岁–偶有＞70岁者•常见诱因：应激PekingUnionMedicalCollegeHospital6发病机制•未知，“外因通过内因起作用”•内因（遗传易感性）–HLA-B17,B18,B35,DR2,B14/DR7,Bw35/Cw4,DR4/Dw6•外因（感染）–病毒：风疹,腮腺炎,CMV,EBV,副流感,柯萨奇B4,埃可病毒7,腺病毒、流感A、人疱疹病毒6、细小病毒B19、乙肝、丙肝–其它：肺炎支/衣原体,结肠耶尔森菌3/9,布氏杆菌,伯氏疏螺旋体（莱姆病）PekingUnionMedicalCollegeHospital7•细胞因子分泌异常–Th1-CKs•IL-2,IFN-γ,IL-1,TNF-α,IL-6增高•B细胞活化（产生IgG2a）•NK、巨噬细胞活化→促进细胞免疫活化–IL-18可能是更为上游的CK–黏附分子：↑ICAM-1–其它：sIL-2R,IL-4,sTNF-R2•γδT细胞活化发病机制PekingUnionMedicalCollegeHospital8临床表现•发热：80～100%（95.7%）–多＞39℃，持续＜4h、体温波动1-2高峰/日、午后/夜间多见–精神可，感染中毒症状不重、20%热峰之间不降至正常–常为首发症状•关节炎/痛：64~100%–大关节为主（膝最常见），MCP/PIP/DIP/亦可累及，腕关节累及率＞RA–对称性，可有骨质侵蚀PekingUnionMedicalCollegeHospital9•AOSD患者常出现较为特征性的腕骨病变–腕骨间和腕掌关节间隙变窄–腕骨周强直（pericapitateankylosis）PekingUnionMedicalCollegeHospital10临床表现•皮疹：51~87％（72.7％）–典型：和发热相关，斑丘疹、多形性、分布躯干并四肢近端，不痒、salmon-pink皮疹–Koebner现象–不典型皮疹：固定、不随发热变化，皮肤间擦部位（腰，胸）；血管炎皮疹–病理：真皮浅层血管周围炎，淋巴细胞和组织细胞浸润。IHC显示C3和Ig沉积–鉴别意义：血管炎紫癜、Sweet病PekingUnionMedicalCollegeHospital11•特征性的“三文鱼样粉红色（salmon-pink）”斑丘疹–与发热相关–常分布于腋下、腕周，全身均可见PekingUnionMedicalCollegeHospital12•皮疹活检：无特异性•上图：真皮浅层水肿，轻度血管周围炎症•下图：血管周围炎性浸润，胶原间水肿明显PekingUnionMedicalCollegeHospital13临床表现•肌痛：56～84％，全身性，伴随发热，肌酶可增高，但IM少见•咽痛：69%，非化脓性，疼痛明显•淋巴结肿大：常见颈淋巴结良性肿大–病理诊断：反应性增生、坏死性淋巴结炎–特征表现：副皮质区有密集的免疫母细胞增生，与RA、SLE、pSS完全不同，类似淋巴瘤–IHC显示为良性的多克隆B细胞增生，不同于淋巴瘤•肝脾肿大：脾大更为常见•可有胸痛：胸膜炎，心包炎PekingUnionMedicalCollegeHospital14并发症•心脏–心包炎→心包填塞–心肌炎•肺脏–胸膜炎→胸腔积液–肺间质病变–ARDS•血液–反应性HLH（噬血综合征）/MAS（巨噬细胞活化综合征）–MAHA：TTP–纯红再障PekingUnionMedicalCollegeHospital15并发症•肾脏–间质性肾炎–亚急性GN–肾脏淀粉样变–塌陷性肾小球病（collapsingglomerulopathy）：FSGS一种，节段或球性基底膜断裂，足细胞明显增生，临床表现为大量蛋白尿，急性肾衰•神经–颅神经麻痹–癫痫–无菌性脑膜脑炎–Miller-Fisher综合征：Guillain-Barre综合征的变异型，眼肌麻痹＋共济失调＋腱反射消失PekingUnionMedicalCollegeHospital16现有的最大病例系列的症状发生率总结PekingUnionMedicalCollegeHospital17慢性关节型AOSD关节受累部位PekingUnionMedicalCollegeHospital20实验室检查•主要反映全身炎症活化和CKs级联过程•血常规：–白细胞：50%＞15G/L,37%＞20G/L，PMN为主（继发于骨髓粒系增生）–红细胞：ACD，–血小板：反应性升高–全血细胞减少→警惕HLH–凝血功能：PT/aPTT延长，偶有DIC•肝酶增高：ALT/AST/LDH/GGT可升高，但Bil升高少见–肝活检：门脉周围轻度单核细胞浸润性炎症PekingUnionMedicalCollegeHospital21•ESR/CRP升高•铁蛋白升高，70%–由MN和坏死肝细胞产生，与病情相关–多＞其它AID，＞其它炎性疾病–＞1000ng/ml（5×UNL时，敏感性80~82%，特异性41~46%），可达250000ng/ml–鉴别：血色病、高雪病、败血症、血液肿瘤、HLH•自身抗体谱阴性：ANA（＜10%，低滴度）、RF实验室检查PekingUnionMedicalCollegeHospital23诊断原则•为除外性诊断（Diagnosisofexclusion）•提高诊断正确率的线索–病程：越长–年龄：越小–关节：越突出–皮疹：与发热关系密切•个体化筛查流程－对感染、风湿科医生的挑战•“大胆诊断，小心观察”－在初步诊断和治疗过程中注意观察疗效，修正诊断PekingUnionMedicalCollegeHospital24鉴别诊断——发热、皮疹、关节痛•感染：–病毒综合征（多＜3m）：EBV、CMV、HIV、风疹、腮腺炎、柯萨奇、腺病毒–其它：深部细菌感染、风湿热、TB•肿瘤：淋巴瘤、白血病、血管免疫母淋巴结病、实体肿瘤•AID：SpA（包括ReA）、SLE、RA、血管炎、皮肌炎、HLH、Kikuchi病、Sweet综合征、肉芽肿病•周期性发热综合征（自身炎症综合征）–家族性地中海热–TRAPSPekingUnionMedicalCollegeHospital25治疗方案•NSAIDs：单药缓解率7～15％–有报道NSAIDs可能诱导AOSD发生MAS•糖皮质激素：–大多数患者在病程中需用GCs，有效率76～95%–NSAIDs无效、高热、关节症状明显、内脏累及者应用–0.5-1mg/kg/d起始，少数需10～15mg/d维持数年–MP冲击用于危重症：心包填塞、肝衰、DICPekingUnionMedicalCollegeHospital26治疗方案•DMARDs：约占34%，有效率～40％–NSAIDs＋GCs无效，或激素依赖者–一线：MTX（对关节症状有效率高）–其它：LEF,CYA、HCQ、CYC、AZA、金制剂、青霉胺•IVIG：用于复发、难治性，缓解维持时间2~53m•生物制剂•PBSCT？PekingUnionMedicalCollegeHospital27病程及预后•病程多样：以下各1/3–单次自限型：全身症状为主，大多1年内缓解，预后好–间断发作型：可有关节症状，发作间期恢复正常，发作程度递减–慢性关节型：关节症状为主，可致残，预后差。危险因素：起病时有皮疹、多关节炎和根关节受累，激素疗程＞2年PekingUnionMedicalCollegeHospital28病程及预后•预后良好–5年生存率：90-95%•无皮疹、HLA-B35阳性者病情较轻•死因：–糖皮质激素不良反应：继发感染–脏器衰竭：肝衰竭、ARDS、DIC–HLH/MASPekingUnionMedicalCollegeHospital29AOSD－新的诊断工具•IL-18•糖化铁蛋白（glycosylatedferritin,GF）•降钙素原（procalcitonin,PCT）PekingUnionMedicalCollegeHospital30IL-18：背景知识•IL-18属于IL-1家族，通过活化NF-kB发挥促炎作用•IL-18还可诱导Th1细胞产生IFN-γ•增强T细胞和NK细胞表明表达Fas-L，引起肝细胞凋亡破坏～～肝酶增高•参与RA的滑膜炎症过程～～关节炎•促进IgE分泌和嗜酸性粒细胞趋化～～一过性皮疹PekingUnionMedicalCollegeHospital31IL-18：AOSD的新型标志物92.0±2080.076±0.0380.099±0.160.056±0.032Kawaguchi,etal.(2001).ArthritisRheum44:1716-7.PekingUnionMedicalCollegeHospital32IL-18：新的AOSD病情活动指标Group1：激素难治组–Predl＞40mg/d，需加用DMARDsGroup2：激素有效组–Predl≤40mg/dN＝5249±306N＝94.9±3.3Kawaguchi,etal.(2001).ArthritisRheum44:1716-7.PekingUnionMedicalCollegeHospital33GF：背景知识•正常时：GF＞50%，不随炎症过程增加•在AOSD患者：GF比例降低，且不随病情变化–对于临床表现不典型的病例更有价值PekingUnionMedicalCollegeHospital34Vignes,etal.(2000).ARD59:347-50GF：新的AOSD病情活动指标PekingUnionMedicalCollegeHospital35Fautrel,etal.JRheumatol2001;28:322–9•GF的临界值：＜20%–AOSD：35/44（79.5%）–其它炎性疾病：38/113（33.6%）•联合指标：铁蛋白＞5UNL＋GF＜20%–敏感性：43.2%–特异性：92.9%GF：新的AOSD疾病标志物PekingUnionMedicalCollegeHospital36Fardet,etal.(2008).ArthritisRheum58:1521-7警惕：在无AOSD的HLH中亦降低PekingUnionMedicalCollegeHospital37PCT：背景知识•最早用于危重症患者早期诊断细菌性感染–正常人：＜0.05ng/ml–感染：＞0.5ng/ml•已有研究应用在SLE患者PekingUnionMedicalCollegeHospital38Chen,etal.(2009).ARD68:1074-5PekingUnionMedicalColle