侵袭性肺曲霉病

南昌大学第一附属医院呼吸科侵袭性肺曲霉菌病诊疗真菌按形态分类霉菌（mold）：组织内、培养基中均呈菌丝型生长-如曲霉属、毛霉属、镰孢霉酵母菌（yeasts）：以芽殖为主，一般无菌丝-如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、球拟酵母属双相型真菌（dimorphicfungus）：-如组织胞浆菌、马内菲青霉、副球孢子菌、皮炎芽生菌等对人类致病者约200+种最常见的致病菌是烟曲霉，其次是黄曲霉、土曲霉、黑曲霉其他可致病的曲霉还有：黑曲霉Aspergillusniger：较少引起肺部感染土曲霉Aspergillusterreus：院内感染病原，对AmB耐药构巢曲霉Aspergillusnidulans白曲菌Aspergilluscandidus肉色曲霉Aspergilluscarneus棒曲霉Aspergillusclavatus灰绿曲霉Aspergillusglaucus局限曲霉Aspergillusrestrictus焦曲霉Aspergillusustus变色曲霉Aspergillusversicolor.常见曲霉曲霉病（aspergillosis）曲霉病是由曲霉属真菌引起的一系列感染性或非感染性疾病非感染性：变态反应性疾病、曲霉球和曲霉毒素急慢性中毒等感染性浅表感染深部感染：几乎任何脏器均可发生，肺脏常见侵袭性（IA）：曲霉在组织中生长、繁殖，导致组织破坏和炎症反应，并有向其他脏器播散的倾向非侵袭性：有报道，但非侵袭性与侵袭性感染如何界定、临床上怎样区分十分困难，目前尚无一致意见曲霉感染≠曲霉病，曲霉病=曲霉感染+非感染性疾病肺曲霉病分类过敏性：变应性支气管肺曲霉病（ABPA），等寄生性：肺曲霉球侵袭性肺曲霉病（IPA）：急性侵袭性肺曲霉病（acuteinvasivepulmonaryaspergillosis,AIPA）或称血管侵袭性肺曲霉病（angioinvasive）慢性坏死性肺曲霉病（chronicnecrotizing，CNPA）或称不完全侵袭性肺曲霉病（semi-invasive）气道侵袭性曲霉病（airway-invasiveaspergillosis，AIA）急性气管支气管炎细支气管炎支气管肺炎阻塞性支气管肺曲霉病侵袭性曲霉病的常见感染部位侵袭性曲霉感染的死亡率0102030405060708090100白血病/血清alloSCT肾-Tx肺/心脏-Tx肝脏-Tx免疫缺陷疾病/艾滋病Linetal.,CID2001;32:358%一、过敏性肺曲霉病：变应性支气管肺曲霉病（ABPA）血EOS增高曲霉抗原皮试阳性血清IgE增高特异性IgE抗体阳性胸片示肺浸润阴影近端支气管扩张哮喘症状治疗：主要治疗药物是糖皮质激素，剂量和疗程尚不确定一般推荐：强的松0.5mg/kg/d，1周后改为0.5mg/kg，1/隔日×6周激素的减量：个体化，症状不宜作为调整剂量的唯一依据。血清IgE升高、X线新发肺部浸润或原有病灶恶化、或肺功能恶化——激素不减，或加量？激素减量时，多数病人可出现轻微哮喘症状，可吸入支气管扩张剂和/或吸入激素，口服强的松不变反复的哮喘恶化提示需要长期使用强的松治疗，常用剂量为10mg/d抗真菌治疗：伊曲康唑200mg，1/日，×16WABPA二、寄生性肺曲霉病（肺曲霉球）概述经典定义：在肺部空洞或扩张的支气管内，曲霉菌丝和纤维素、黏液、细胞碎片等缠结一起形成的团快状物。病人常有基础疾病如空洞型肺结核、大泡性肺气肿、肺纤维化、结节病或组织胞浆菌病。IPA时也可形成“肺曲霉球”，其意义与前者不同。曲霉球通常是曲霉在肺内的良性腐物寄生状态，但可在此基础上发展为IPA。常见症状是咯血，少数发生危及生命的大咯血，26％的病人因此而死亡。诊断：通常是临床诊断，胸部X线最重要胸片表现：肺空洞内见圆形的固体团快、可移动、水样密度团快与空洞壁之间有气腔分隔位于肺外带者，常有胸膜增厚典型的X线表现＋曲霉血清沉淀素阳性——确诊肺曲霉球肺曲霉球治疗：关键是防止危及生命的大咯血外科手术切除：唯一有肯定疗效的治疗措施风险大：肺功能通常差、血管粘连和术后残腔曲霉感染可能。手术死亡率＞7%，严重术后并发症如咯血、支气管胸膜瘘常见手术适应证：有严重咯血、明显的全身症状、胸片显示曲霉球增大或数量增多、基础疾病、免疫抑制和曲霉特异性IgG抗体滴度升高，肺功能能耐受手术者支气管动脉栓塞术疗效差或只有短暂的止血效果：侧支循环丰富仅作为抢救危及生命的大咯血的临时措施肺曲霉球全身激素治疗肺曲霉球病人可伴有对曲霉的过敏反应，有发热、咳嗽等症状适应证：排除IPA和可能合并的其他病原体感染，存在过敏反应的依据（如嗜酸细胞增多、血清总IgE升高、曲霉划痕试验阳性等）增加转变成IPA的危险和/或潜在的合并感染恶化的危险，需谨慎。手术切除更好？抗真菌药物治疗静脉使用AmB无肯定疗效，空洞或支气管内注入AmB可能有益新的抗真菌药物对肺曲霉球的作用有待进一步评价肺曲霉球三、侵袭性肺曲霉病（IPA）概述曲霉是导致IFI的第二位病原，而血液系统恶性肿瘤病人中可能是第一位，被低估，漏诊多。肺是IA的最常见部位（IPA），其它常见部位有副鼻窦、CNS、皮肤等。烟曲霉占90％以上，但近年非烟曲霉增多。PaganoL,etal.Haematologica,2006,91:1068-75.ChamilosG,etal.Haematologica,2006,91:986-989.IPA的基本特征：侵袭性，治疗困难AIPA:侵袭中、小肺A，常有播散，进展迅速CNPA：侵袭肺＋坏死性肉芽肿，无血管侵袭，不播散，进展慢（数月－数年）AIA：侵袭气道基底膜侵袭性肺曲霉病（IPA）确诊依据：组织病理检查（PAS、银染）真菌学检查：培养＋涂片镜检必须是血液或正常无菌腔液标本培养阳性实验室检查诊断方法组织病理学检查：为确诊依据之一。PAS和银染色易发现真菌。锐角（45°）分支的有隔菌丝，无色素，宽度2－4um，需与毛霉、镰孢霉、暗色丝孢霉等霉菌鉴别不能区分曲霉菌种需要侵入性手段：肺穿刺、纤支镜、开胸手术等，怀疑IPA者经皮肺穿刺（安全性、有效性）标本留2份：病理与培养侵袭性肺曲霉病（IPA）病理特征：曲霉菌丝侵入血管，导致血栓、坏死、出血性梗死侵袭性肺曲霉病（IPA）的病理特征培养：来源于正常无菌部位的标本（如肺穿刺活检）——确诊，能区分菌种（应尽可能做到，有助于治疗药物选择）药敏?血液、CSF和骨髓等标本培养极少生长曲霉免疫正常宿主，痰液和鼻腔分泌物培养阳性常为曲霉（尤其时黑曲霉）定植的结果，但免疫抑制病人可提示IPA纤支镜检查：刷检、BAL、抽吸物涂片或培养敏感性特异性均不高，抗原检测和纤支镜下病灶活检有价值侵袭性肺曲霉病（IPA）抗体检测对于诊断IPA的意义不大菌体成分和抗原检测曲霉半乳甘露聚糖（GM）检测：尿液、血清、CSF、BALF标本，双夹心ELISA（早期发现？）、EIA、免疫印迹法BDG（G试验）连续检测诊断价值更大，对CNPA有无诊断价值？PCR：检测曲霉属18sRNA、mDNA中135-bp长度的片断和rDNA中401-bp片断。比抗原检测更敏感侵袭性肺曲霉病（IPA）胸部CT表现的演变Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9侵袭性肺曲霉病（IPA）的CT特征晕轮征实变新月征D10-20D5-10D0-554岁男性薄层CT扫描：空洞性结节，空气新月征侵袭性肺曲霉病（IPA）图15a.AIPA侵袭性肺曲霉菌病病理标本：厚壁空洞，空气新月征侵袭性肺曲霉病（IPA）病理图15bAIPA慢性坏死性（不完全侵袭性）肺曲霉病（CNPA）危险因素：肺部疾病：COPD、哮喘、CF、TB、肺切除后、结节病、尘肺全身性疾病：糖尿病、小剂量激素、类风关、营养不良等临床特征：进展缓慢，＞数月－数年常见于中、老年人主要症状：咳嗽、咯痰、咯血、体重减退影像学特征:多发于上叶和下叶背段单侧或双侧肺浸润性病变或结节影，伴或不伴有空洞有空洞者50％出现真菌球邻近的胸膜增厚侵袭性肺曲霉病（IPA）68岁男性，慢性支气管炎，反复少量咯血薄层CT：两上肺圆形实变区，有空洞形成侵袭性肺曲霉病（IPA）图21a.CNPA左上肺尸检标本不规则的空洞，内有曲霉感染形成的暗褐色坏死物，空洞边缘规整侵袭性肺曲霉病（IPA）图21bCNPA气道侵袭性曲霉病（airwayinvasiveaspergillosis，AIA）危险因素：最常见于中性粒细胞减少症和AIDS病人临床与影像学表现急性气管－支气管炎：X线正常，偶有管壁增厚细支气管炎：HRCT表现为小叶中心性结节和“tree-in-bud”征支气管-肺炎：肺外周细支气管分布区的实变阻塞性支气管肺曲霉病：非侵袭性，曲霉在管腔内呈团快状生长，常为烟曲霉，CT表现类似ABPA，多发于下叶，可有两侧支气管扩张、大量黏液嵌塞，支气管阻塞后可致肺不张侵袭性肺曲霉病（IPA）曲霉性支气管炎S.Tasci,Univ.BonnInst.ofPathology,Univ.Bonn临床处理程序及策略抗真菌感染防治策略WisonLS,etal.ValueinHealth.2005;5:26-34治疗疗程：具体疗程目前仍不确定取决于IPA的类型与严重程度、治疗反应、基础疾病或免疫状况一般认为应该在临床症状、放射线异常消失，培养阴性（如果易于获得标本），可逆性基础疾病缓解以后，继续治疗微小的隐匿病灶预后在很大程度上取决于宿主因素，如中性粒细胞数量和功能、免疫抑制能否恢复，以及曲霉感染的程度侵袭性肺曲霉病（IPA）常见IPFI的抗真菌治疗侵袭性肺曲霉病传统治疗应用两性霉素B（或含脂制剂）现通常选用伏立康唑，卡泊芬净，伊曲康唑危重患者可选择合治疗，如伏立康唑+卡泊芬净，两性霉素B+伏立康唑，两性霉素B+卡泊芬净药物选择及用法首选（静脉）可选（静脉）口服初始治疗VCZ6mg/kg,Q12h,d1,4mg/kg,Q12hITZ或AmB1mg/kg/d，或AmB脂质体3－5mg/kg/dVCZ400mg/d,或ITZ口服液400mg/d补救治疗CAS70mg,d1,50mg/d或VCZ（初始未用者）或AmB脂质体VCZ或ITZ危及生命IPA的联合治疗CAS+VCZ或AmB脂质体（VCZ单药治疗失败时，仍可用于联合治疗）病情稳定后改单药静脉或口服侵袭性肺曲霉病治疗感染类型治疗a首选备选b侵袭性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,随后4mg/kgIVq12h；口服剂量为200mgq12h一次）L-AMB（3-5mg/kg/dIV），ABLC（5mg/kg/dIV），卡泊芬净（第一天70mgIV，随后50mg/dIV），米卡芬净（100－150mg/dIV；尚未确定标准剂量c），泊沙康唑（初始剂量200mgQID，病情稳定后改为400mgBIDpo.d）；伊曲康唑（剂量根据不同的剂型来确定）ea大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。b备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。d泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。e伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。侵袭性肺曲霉病治疗侵袭性肺曲霉病疗程治疗疗程问题通常推荐，一般情况下侵袭性肺曲霉病的疗程最短为6~12周临床情况及影像稳定免疫功能缺陷患者需用药至免疫功能恢复并且病灶消除在病情稳定的患者中