炎症靶点进展

1由国家食品药品监管局药品审评中心主办的药品技术审评研讨会主题——“分析我国药物自主创新的形势与现状，探讨创新性药物研发与评价的策略”。国内形势2会议目的面对我国药物自主创新的形势，探索如何建立适合我国药物自主创新研究与评价的体系，明确现时期的现状、挑战和对策。正确引领我国创新药物研发的方向，推动药物自主创新。3关于中药新药的研发中药经过了几千年的实践检验，为什么中药新药还需要进行严格的临床试验？一是工业化生产以后，使用人群扩大，使用者除了掌握中医理论的中医医生以外，大量西医甚至患者都在使用，具有了群体化用药特点，这就要求对于大规模用药以后的有效性和安全性有一个客观的评价，而不是仅凭借处方按照中医理论用药就行。二是目前开发的新药多采用了现代工艺，多以从中药提取的有效部位、有效成分制成制剂，中医理论对其应用的指导作用较小，需要按药物研究的一般原则进行研究。三是因为目前开发的药物很多是以现代医学的疾病为研究对象，而中医对这些疾病的认识还需要严格的临床试验来检验。4现代中药研发过程中存在的明显不足●由于不能确定分子靶点，许多中药的研发无法遵循现代新药发明从先导发现、先导优化到备选药物的主要历程，系统构效关系的研究也几乎不可能进行，因此不能评价先导系列对靶点的亲和性和选择性，无法保证让最优秀的化学实体进入临床研究。这也是大多数已开发的现代中药在临床表现上大多不如国外上市新药的主要原因。●由于现代中药缺乏系统的临床前ADME（吸收、分布、代谢、清除）研究，大多二类口服中药在基本的生物利用度都不清楚的情况下就进入临床研究，导致现代中药临床表现不稳定。5现代中药研发必须明确分子靶点一个新靶点的提出及其临床价值，只有在Ⅱ期临床结束后才能下初步结论。近年来，采用分子生物学技术产生的新药靶点如雨后春笋，但临床淘汰率极高，这也是靶点依赖性药物的缺点。而采取逆向思维，从临床有效的中药中寻找新的药物靶点的成功率较高。也可从相近治疗领域中已知的分子靶点中鉴定现代中药主要的作用靶点，从细胞-分子-基因水平三个层面确认药物的直接作用靶点。在靶点鉴定无误的前提下，细胞生物学方法和生物化学方法都可以作为优化产物的评价方法。由于被评价的分子骨架基本相同，体外评价因可量化、干扰因素少而较体内评价更有优势来反映未来临床的表现。6抗炎药物分子靶点的研究进展789炎症介质炎症反应除与致炎因子直接作用外，还与一系列内源性化学因子有关。它们由细胞合成释放或体液中血浆蛋白酶产生，在炎症发生发展过程中起介导作用，是炎症反应的主要分子机制。炎症介质(inflammatorymediator)的释放及调控机制是炎症研究的重大课题，也是抗炎药物设计的主要靶点。10炎症介质通常具备以下条件：①用适当浓度介质可在相关组织引起相似的炎症反应；②炎症时介质能从组织中释放；③炎症组织中存在该介质生成的酶，当介质增加时有酶活性增强；④体内存在使该介质分解、吸收或脱敏的机制；⑤用药理学方法改变介质的合成、储存、释放或代谢时可影响炎症过程；⑥该介质过多或缺乏对炎症反应有可预见的影响；⑦能证明在靶细胞上存在相应的介质受体，并可触发或调节特异性炎症反应。11炎症介质的特点一、不同介质系统相互之间有密切关系；二、所有介质均处于灵敏的调控和平衡体系中，对炎症介质的过度抑制往往会导致药物产生相应的副作用。12Radboud大学Nijmegen医疗中心的MarcelFlendrie等人调查了289名风湿性关节炎患者，这些患者分别接受Remicade（商品名为infliximab）、Humira（又名adalimumab）、Enbrel（又名etanercept）和一种试验性药物lenercept治疗，上述四种药物都是TNF-a抑制剂。在本研究中，还设立了289名对照组风湿性关节炎患者，未接受TNF-a抑制剂治疗。研究人员在《关节炎研究与治疗杂志》上报告说，在平均2.3年的随访期间，治疗组中有72名患者发生了皮肤问题，而在对照组中只有37名患者出现皮肤问题。13一系列协助进行抗原抗体免疫反应的血清蛋白14（一）组胺（histamine）是最早发现的一种炎症介质，分子量111，由左旋组氨酸脱羧后生成。组胺生成后储存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中。组胺在颗粒中以肝素结合的形式存在，当通过脱颗粒作用释放到细胞外时，组胺与肝素分离，发挥活性作用。15组胺通过以下3种靶细胞受体H1、H2和H3发挥生理作用受体组织活性及效应H1（治疗过敏反应的抗组胺药物）后微静脉通透性增加，平滑肌收缩，肺血管收缩，细胞内cGMP水平升高，粘液分泌增加，白细胞化学激活作用，肺部前列腺素的产生。H2（可被西莫替丁和雷尼替丁阻断）促进胃酸分泌，促进粘液分泌，提高细胞内cAMP水平，白细胞化学激活作用，诱导T细胞抑制。H3抑制组胺释放，抑制组胺合成。16组胺在炎症中的主要作用：（1）舒血管活性：可引起微动脉舒张，使毛细血管前阻力降低；使毛细血管后微静脉的通透性增强，血中大分子物质渗出；导致局部充血水肿，严重时发生休克。（2）非血管平滑肌收缩：可使多种组织的平滑肌收缩，支气管平滑肌对组胺尤为敏感，实验动物可因支气管痉挛而致死，这是引起支气管哮喘的主要机制。（3）腺体分泌增加：能引起胃酸大量分泌，其机制是与H2受体结合激活了腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP水平升高，因其胃壁细胞分泌增加。（4）致痒作用：刺激神经末梢可引起皮肤发线和瘙痒，这是过敏反应常见的症状。17抗组胺药物的临床应用——抗过敏药物18过敏反应过敏反应即Ⅰ型变态反应，具有明显的个体差异和遗传倾向。是通过抗原进入机体后与附着在肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE分子结合，并触发该细胞释放生物活性物质，引起平滑肌收缩，血管通透性增加，浆液分泌增加等。19过敏反应的原因食物，药物，口鼻吸入物，蚊虫叮咬，外界接触等，都可以使人产生过敏。常见的过敏性疾病有荨麻疹，过敏性皮炎，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，过敏性哮喘，过敏性休克以及胃肠道过敏等。20组胺在过敏反应中的作用正常情况下组织胺以结合形式存在而不表现活性。当机体受到损害或由于过敏原进入人体后产生抗原—抗体反应时，则机体细胞释放出游离的组织胺，乙酰胆碱等活性物质，它们使平滑肌痉挛，小动脉扩张，毛细血管通透性增加，因而出现哮喘，荨麻疹，喉头黏膜水肿等过敏反应，严重者可发生过敏性休克。2122过敏反应的治疗一、脱敏疗法，即寻找引起过敏的原因（过敏原）并采取必要的措施去除过敏原；二、内服抗过敏药物，通过药物的作用，使过敏者痊愈。23第1代抗组胺药1.乙醇胺类：苯海拉明、甲苯海明(methyldi-phenhydramine)、氯马斯汀(clemastine)、卡比沙明(carbinoxamine)。2.乙撑二胺类：美吡拉敏(mepyramine)、曲吡那敏(扑敏宁，tripelennamine)。3.烷基胺类：扑尔敏(chlorpheniramine)、溴苯那敏(bromopheniramine)。24第1代抗组胺药4.哌嗪类：羟嗪(安泰乐,hydroxyzine)、去氯羟嗪(克敏嗪,decloxizine)、美克洛嗪(敏克静,meclozine,meclizine)、氯苯丁嗪(安其敏,buclizine)。5.吩噻嗪类：异丙嗪(非根,phenergan)。6.其他：苯茚胺(抗敏胺,phenindamine)、赛庚啶(cyproheptadine)。25第2代抗组胺药1.烷基胺类：阿伐斯汀(acrivastine)。2.哌嗪类：西替利嗪(cetirizine)。仍有中枢抑制作用,故临床上有时亦归于第一代。3.哌啶类：阿司咪唑(息斯敏,astemizol)、特非那定(terfenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、依巴斯汀(ebastine)、氯雷他定(loratadine)。26第3代抗组胺药1986-1996年世界卫生组织在17个国家对第二代抗组胺药的不良反应进行分析发现，应用氯雷他定的患者有106例出现不同类型的心律失常，13例出现猝死，西替利嗪有19例出现心律失常，2例出现猝死。临床上迫切需求一种新型安全有效的抗组胺药。27地氯雷他定地氯雷他定（芙必叮）是氯雷他定在体内脱甲酸乙酯而得的活性代谢产物，不经肝脏代谢直接起效。高选择性地与H1受体特异结合，具有显著的抗H1受体作用。临床应用慢性特发性荨麻疹，常年性过敏性鼻炎等过敏性疾病。另外，可缓解寒冷性荨麻疹的症状。28安全性评价1.无心脏毒性2.无中枢镇静作用3.药物相互作用少4.对肝，肾功能不全者安全性好5.对儿童安全性好6.无食物禁忌29（二）5-羟色胺（5-HT）由血小板释放，胶原和抗原抗体复合物可刺激血小板发生释放5-HT的反应。在大鼠身上和组胺的作用相似，但是在人类炎症中的作用尚不十分清楚。30血小板活化因子（PAF）是迄今已知的最强的磷脂类炎症介质，1972年首次报道。PAF可由许多细胞产生，也可由肾、心脏、脾、肺、肝等器官产生。在体内有两条合成途径：★去酰化-再酰化途径（再修饰途径）★完全合成前一种途径与炎症密切相关，后一种途径在于维持正常的生理功能。（三）血小板活化因子（PAF）31血小板活化因子受体拮抗剂：选择性PAF受体拮抗剂：Apafant（阿帕泛，抗凝剂）、Lexipafant（来昔帕泛，急性胰腺炎）、YM264（迟发性哮喘）、银杏内酯（心血管疾病）、BN50739（风湿、重症急性胰腺炎）。PAF合成酶抑制剂：川芎嗪（心血管疾病、心肌缺血、黄疸性肝炎）32（四）一氧化氮（NO）一氧化氮合成酶（NOS）可分为两类，即结构型NOS（cNOS）和诱导型NOS（iNOS），cNOS根据产生部位不同，又可分为神经型NOS（nNOS）和内皮型NOS(eNOS)。在细胞体内cNOS在正常情况下持续表达，而iNOS只有在某些细胞因子，如脂多糖（LPS）、肿瘤坏死因子（TNF-a）等刺激下才表达其活性。一般认为由iNOS产生的NO参与炎症、肿瘤等多种疾病发生的病理过程，对细胞有毒性作用。NO代谢异常可导致风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘等疾病。33（五）花生四烯酸（AA）代谢产物arachidonicacid,AA为二十碳不饱和脂肪酸，它可经磷脂酶C和二酰甘油脂酶的作用从膜磷脂释放出来，也可经磷脂酶A2直接作用于膜磷脂而产生。34磷脂酶A2PLA2广泛地影响人体功能和疾病过程，包括哮喘、过敏、动脉粥样硬化、脓毒血症、肠炎、关节炎和其他炎症疾病。盐酸阿的平（AtebrinumHydrochloridum）适应症：抗疟作用机理：PLA2抑制剂美国加州大学旧金山分校的研究人员在2006年8月14号的《美国科学院学报》上报道，阿的平、氯丙嗪可代表一种新型的朊病毒病治疗。35花生四烯酸的代谢产物主要分为两类：●经环氧化酶作用产生的前列腺素（prostaglandin，PG）类●经脂氧化酶作用产生的白三烯（leukotrienes，LT）类。3637白三烯白三烯（LTs）是AA的一类代谢产物，它分为两类：二羧酸类，如LTB4，它是中性粒细胞趋化因子；半胱氨酸结合物类，如LTC4，LTD4和LTE4，它们是强效的平滑肌收缩剂和嗜酸性粒细胞趋化因子。白三烯分布比较广泛，在中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、免疫系统、生殖系统和消化系统均有存在。白三烯可由多种细胞产生，主要是炎性细胞。38Singulair（顺尔宁）适应症：适用于预防与长期治疗成人及小儿的气喘，包含预防日间及夜间气喘症状，及防止运动引起的支气管哮喘。主要成分：MontelukastSodium（孟鲁斯特）作用机制：是一种口服有效的白三烯受体拮抗剂，可专一地抑制主要分布于呼吸道的白三烯受体。默克公司2003年1月2日称，FDA批准singulair用于缓解季节性过敏性鼻炎(枯草热)的各种症状。这是目前唯一得到批准，以白三烯为靶向作用目标的抗过敏药物。39前列腺素PG不储存，而是当细胞受到机械损伤或特异的细胞因子，生长因子作用或其他刺激被激活时，利用从膜释放的AA进行全合成。PG合成需要一系列酶的参与，主要