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糖尿病慢性并发症发病机理及其防治中国糖尿病防治指南2008中国糖尿病慢性并发症患病率中国糖尿病防治指南2008指出,微血管并发症眼部病变、肾脏病变、神经病变患病率都很高,特别是神经病变,高达60.3%。UKPDS:2型糖尿病微血管病变发病率01020304050607066-77-88-99-10≥10A1c2型糖尿病微血管发病率(%)DavidsonJA.Treatmentofthepatientwithdiabetes:importanceofmaintainingtargetHbA1c.CurrentMedicalResearchandOpinion.2004;20(12):1919-1927.糖尿病慢性并发症患病率高血压2倍↑脂质异常3倍↑冠心病4倍↑肾功能衰竭17倍↑失明25倍↑下肢病变26倍↑截肢15倍↑北京、上海、天津、重庆四城市住院2型糖尿病患者糖尿病血管病变发病率051015202530354045糖尿病视网膜病变糖尿病肾病冠心病脑血管疾病下肢血管疾病发病率(%)张斌,向红丁,等.北京、上海、天津、重庆四城市住院2型糖尿病患者糖尿病慢性并发症及相关大血管疾病的流行病学分析.中国医学科学院学报.2002;24(5):452-456.糖尿病患者的终身费用情况并发症70-80%控制和监测20-30%其他部分药物2-15%Source:Summarybasedonthelitterature个体易感性的遗传决定因素细胞代谢发生反复的剧烈的改变在稳定的大分子上长期变化的累积某些独立的加速因素(如高血压、高血脂)高血糖糖尿病组织损伤糖尿病血管并发症发生机理糖尿病微血管病变发病机理长期、慢性高血糖-----微血管病变发病的中心环节微血管d<100um的小动脉、静脉及毛细血管网1、高血糖蛋白质非酶糖化形成非酶糖基化终产物(AGEs)血浆及组织蛋白糖化丧失正常生理功能如GHb携氧、释氧能力下降组织缺氧终末期糖化终产物(AGE)与糖尿病血管并发症AGE-蛋白受体巨嗜细胞肥大细胞内皮细胞基底膜平滑肌细胞AGE-蛋白组织因子血栓形成肿瘤坏死因子(TNF-)白介素-1(IL-1)胰岛素样生长因子-1(IGF-1)血管平滑肌及基质增殖内皮素-1血管收缩NO下降糖尿病微血管病变发病机理2、高血糖导致醛糖还原酶活性增加醛糖还原酶山梨醇代谢旁路增强山梨醇果糖不易透过细胞膜在细胞内堆积细胞高渗抑制细胞对肌醇摄取肌醇耗竭水肿、破坏细胞功能障碍Na/KATP酶活性糖尿病微血管病变发病机理3、高血糖血液动力学改变葡萄糖毒性组织缺氧动脉血管阻力血流毛细血管床流体静力压大分子物质易渗入血管壁及系膜内刺激系膜基质合成加速毛细血管通透性血液动力学异常及血液流变学异常引起糖尿病微血管病变的机制微血管压力及血流量升高血液凝滞性升高血小板敏感性提高血液粘滞度升高微血管血流阻组织损伤微血管硬化最大灌注量受限自身调节能力下降毛细血管压升高糖尿病微血管病变发病机理4、高血糖蛋白激酶C(PK-C)激活[1]纤维连接蛋白、层粘蛋白、Ⅳ型胶原合成内皮细胞通透性、基底膜增厚、细胞外基质堆积[2]抑制NO合酶NO血管舒张功能障碍[3]PAI-I活性浓度高凝状态刺激血管平滑肌增生动脉硬化[4]血栓烷A2、内皮素-I、AT-2血管收缩HYPERGLYCEMIAAGEsDiacylglycerol(DAG)generationOxidativeStressMICROVASCULARDAMAGEAGEs:终末糖基化产物;DAG:二酯酰甘油;OxidativeStress:氧化应激血糖波动较稳定性高血糖更能增强PKC活性0100200300400500600正常葡萄糖持续性高葡萄糖波动性高葡萄糖PKC活性相对百分率%时间(天)0714***P0.01与持续性高葡萄糖比较(天)QuagliaroL,etal.Intermittenthighglucoseenhancesapoptosisrelatedtooxidativestressinhumanumbilicalveinendothelialcells:TheroleofproteinkinaseCandNAD(P)Hoxidaseactivation.Diabetes2003:52:2795-2804.糖尿病引起的微循环功能及结构变化•微血管结构异常内皮细胞损伤基底膜电荷屏障特性改变•血管收缩能力异常血管对缩血管物质如去甲肾上腺素反应过度血管对舒血管物质如乙酰胆碱反应降低•血管活性介质产生异常一氧化氮合成下降和/或一氧化氮灭活增强具有收缩血管功能的前列腺素生成增加糖尿病微血管病变发病机理遗传因素DN和DR呈家族聚集现象DN可能易感基因Na-Li、Na-H转运基因RAS系统基因Na/KATP酶基因醛糖还原酶基因DR可能易感基因RAS系统基因糖尿病微血管病变发病机理高血压高血压视网膜、肾脏高灌注血流动力学异常系膜基质形成增加基底膜增厚糖尿病微血管病变发病机理生长激素—生长抑素水平异常细胞因子作用组织缺血缺氧血管生长因子释放如血小板衍化生长因子、IGF及IGF-BP成纤维细胞生长因子、转化生长因子血管内皮生长因子基质沉着系膜增厚糖尿病微血管病变发病机理肾素-肾素原(renin-prorenin):proreninspecificreceptorMAPKHexosaminepathyway(己糖氨旁路)uridinediphosphate-N-acetylglucosamine(UDP-GlcAc)geneexpressionPAI-1微血管并发症的发病机制糖代谢异常:多元醇通路激活糖基化终末产物形成蛋白激酶系统异常氧化应激状态血液动力学异常及血液流变学异常凝血及纤溶途径的异常高血压遗传生长因子糖尿病神经病变的病因1.血管内皮细胞增生、肿胀2.降解的外皮细胞碎片以及基底膜物质增多,导致血管壁增厚3.纤维蛋白或血小板聚集,引起细血管管腔阻塞神经滋养血管异常:4.神经细胞中NADPH水平显著下降,使内皮细胞一氧化氮合成减少,并且一氧化氮灭活增加,这将导致神经滋养血管扩张能力下降5.在糖尿病状态下,前列环素的不足以及内皮素合成的增加,均引起血管收缩,最终使得神经滋养血管血流量降低神经滋养血管异常:糖尿病神经病变的病因糖尿病神经病变的病因神经再生能力的下降:糖尿病神经病变的患者中,循环血液中神经生长因子(NGF)水平显著下降,并且NGF水平下降的幅度与神经病变的严重程度相平行微血管病变的临床表现及诊治糖尿病肾病发病率20-40%终末期肾病5年生存率<20%临床特征持续性蛋白尿肾小球滤过率血压糖尿病肾病病理改变1、肾小球硬化基底膜增厚Ⅳ型胶原昆布氨酸纤维连接素系膜区扩大2、小动脉玻璃样变3、肾间质纤维化4、肾小管萎缩糖尿病肾病的表现及分期分期肾小球滤过率病理变化微量白蛋白尿或尿蛋白肾小球高滤过期增高肾小球肥大正常无临床表现的肾损害期较高或正常系膜基质轻度增宽,肾小球基底膜轻度增厚<20μg/min早期糖尿病肾病期大致正常系膜基质增宽及肾小球基底膜增厚更明显20~200μg/min临床糖尿病肾病期减低肾小球硬化,肾小管萎缩及肾间质纤维化蛋白尿>0.5g/d肾衰竭期严重减低肾小球硬化、荒废,肾小管萎缩及肾间质广泛纤维化大量蛋白尿糖尿病肾病诊断早期糖尿病肾病–糖尿病病史数年(常在6~10年以上)–出现持续性微量白蛋白尿(UAE达20~200μg/min或30~300mg/d或尿白蛋白/肌酐30~300mg/g)临床糖尿病肾病–如果病史更长,尿蛋白阳性–甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征–注意:必须除外其它肾脏疾病,必要时需做肾穿刺病理检查糖尿病肾病预防一级预防防止早期肾病的发生二级预防防止早期肾病向临床肾病发展三级预防防止临床肾病向终末期肾病发展糖尿病肾病预防措施持久而良好地将血糖控制在理想范围内持久而良好地将血压控制到正常或接近正常定期监测及时发现微量白蛋白尿系统教育、系统监测、系统治疗DN适时透析及胰肾联合移植,延长寿命糖尿病肾病的预防措施积极控制高血糖、高血压和血脂紊乱,使其达控制标准应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,从出现微量白蛋白尿起,无论有无高血压均应服用–尽量选用长效、双通道排泄药物–从小量开始,无副作用时逐渐加量,服药时间要久–要密切观察副作用–双侧肾动脉狭窄、妊娠及血清肌酐>265μmol/L(3mg/dl)患者不宜用此类药物02468GFR的下降(ml/分/年)102102平均动脉压(mmHg)4.91.56.13.7n=301血压和糖化血红蛋白HbA1c的降低对糖尿病肾病肾小球滤过率GFR影响糖尿病肾病治疗饮食限制蛋白摄入蛋白尿0.8g/Kg/d肾功能0.6g/Kg/d优质低蛋白饮食避免使用有肾毒性的药物从肾脏排泄的药物注意减量糖尿病肾病治疗控制血糖药物选择磺脲类糖适平糖苷酶抑制剂诺和龙文迪雅尿蛋白≧+++胰岛素糖尿病肾病有效的长期抗高血压治疗•减少尿白蛋白•降低肾功能的下降速率•延缓到达终末期肾病•改善生存糖尿病肾病的降压治疗目标BP120/80ACE抑制剂或AII受体阻滞剂利尿剂B阻滞剂钙拮抗剂其他糖尿病肾病降压治疗ACEI—首选ACEZn2+金属肽酶作用是水解多肽键上的二肽,底物广泛DN患者血清ACE活性,血浆ACE水平,肾脏组织ACE水平和活性均增高ACE主要作用底物AT-Ⅱ和缓激肽正常情况AT-Ⅱ/缓激肽维持平衡RAS系统全貌肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体ACE肾素血管紧张素原血管紧张素IAngIIAT1R血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡?血管完整性PAI-1AT2RAT3RAT4R激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素I2、E2EDHFtPA无活性肽花生四烯酸↑激肽酶II缓激肽Ang-(1-7)血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激AngII血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激升高PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.Ang-(1-7)和缓激肽:协同拮抗AngII的不良作用ACEI同时作用于RAS和KKS系统肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体ACEACE血管紧张素原肾素血管紧张素IAngIIAT1受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡?血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体ARBACEI四肽激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素I2、E2EDHFtPA无活性肽花生四烯酸↑激肽酶II激肽酶II无活性肽糖尿病肾病降压治疗-ACEIACEI对DN的作用1、减少蛋白尿2、防止系膜细胞增生,阻止系膜基质膨胀,减小肾脏体积3、延缓有高血压和DN的糖尿病患者肾功能的恶化4、在肾功能正常时,不论血压高低和DN的哪一期,可使肾小球系膜区基质减少糖尿病肾病降压治疗-ACEIACEI治疗DN的可能机制1、竞争性抑制ACE,阻滞AT-Ⅱ形成,降低周围血管阻力(扩张程度出球小动脉>入球小动脉)2、抑制缓激肽的分解血浆缓激肽水平引起依赖NO的血管扩张3、通过抑制醛固酮的水平,抑制肾小管对Na的重吸收利尿、降压糖尿病肾病降压治疗-ACEIACEI治疗DN的可能机制4、抑制肾上腺素、去甲肾上腺素的释放,降低交感神经兴奋性,减弱神经介导的缩血管作用5、改善胰岛素的敏感性,减轻胰岛素抵抗,缓解高胰岛素血症纠正代谢紊乱6、降低肾小球滤过膜孔径,减少血浆大分子的滤出7、抑制血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小球系膜细胞的增生糖尿病肾病降压治疗-ACEIACEI治疗DN的可能机制8、使肾小球基底膜硫酸肝素蛋白多糖恢复正常,改善肾小球滤过膜的电荷屏障,防止肾小球基底膜增厚9、改善内皮细胞功能,抑制其释放内皮素和其他细胞因子,抑制生长作用10、增加抗氧化作用,减少纤维组织形成糖尿病肾病降压治疗-ACEI开始治疗时间有条件
本文标题:糖尿病慢性并发症发病机理
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