抗生素降阶梯治疗的临床应用

来自共识III医学专家组:GertHöffken,UniversitatDresden,Dresden,GermanyGeorgeKaram,LouisianaStateUniversityMedicalSchool,NewOrleans,LA,USAMarinKollef,WashingtonUniversitySchoolofMedicine,St.Louis,MO,USACarlosLuna,UniversityofBuenosAires,ArgentinaJohanMaertens,UniversityHospitalGasthuisberg,Leuven,BelgiumMichaelNiederman,WinthropUniversityHospital,Mineola,NY,USADavidPaterson,UniversityofPittsburghMedicalSchool,PA,USAJordiRello,UniversityHospitalJoanXXIII,Tarragona,SpainJean-LouisTrouillet,GroupeHospitalierPITIESALPETRIERE,Paris,France降阶梯治疗™的临床应用:开展有效的抗生素治疗共识IIIDe-EscalationTherapyandthepinwheelsymbolaretrademarksofMerck&Co.,Inc.,WhitehouseStation,NJ,USA.TEN2003-W-9415SS目录不适当治疗的相关问题3起始适当治疗的重要性9降阶梯治疗™:起始适当广谱抗生素治疗，其后跟随抗生素降级治疗13起始适当治疗:获得呼吸道病原学培养的重要性17起始适当治疗:选择抗生素治疗方案22耐药对降阶梯治疗TM抗生素选择的影响31阳性或阴性培养的降阶梯治疗41特殊情况:念珠菌血液感染的重定向治疗61病例讨论69总结80不适当治疗的相关问题医院获得性肺炎和严重败血症的高死亡率重症监护病房(ICU)内最常见的严重感染包括:医院获得性肺炎(HAP)严重败血症,包括由真菌病原体(如念珠菌属)导致的败血症HAP和严重败血症都有很高的死亡率对HAP和严重败血症的不适当治疗进一步升高死亡率KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.RichardsMJetal.CritCareMed1999;27:887-892.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.VanderPollT.LancetInfectDis2001;1:165-174.BernardGRetal.NEnglJMed2001;344:699-709.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.PfallerMAetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:747-751.Garnacho-MonteroJetal.CritCareMed2003;31:2742-2751.起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低AdaptedwithpermissionfromKollefMHetal.Chest1999;115:462-474.0102030405060全因死亡率0102030405060感染相关死亡率医院死亡率(%)不适当治疗适当治疗p0.001p0.001在一项针对重症监护病房内感染患者(n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低ICU起始不适当治疗的重症HAP或败血症患者的死亡率0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000***Kollef,1998Harbarth,2003***Rello,1997Alvarez-Lerma,1996**起始适当治疗起始不适当治疗*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率．**包括HAP患者．***血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.HarbarthSetal.AmJMed2003;115:529-535.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.死亡率Valles,2003***24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%治疗影响败血症患者的死亡率:三种干预方法*“是”意味着患者接受了此项干预疗法．“否”意味着他们没有接受此项干预．1.BernardGRetal.NEnglJMed2001;344:699-709.2.AnnaneDetal.JAMA2002;288:862-871.3.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.010203040506070死亡率%010203040506070010203040506070活化的蛋白C1氢化可的松2适当抗生素治疗3否是31%25%63%53%63%31%*AdaptedfromKollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.若干项呼吸机相关性肺炎(VAP)研究表明，大部分耐药革兰氏阴性菌与不适当抗生素治疗有关。0510152025303540铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌不动杆菌属其他肺炎克雷伯菌VAP的不适当治疗%不适当治疗与抗生素耐药密切相关病原体出现比例病原体起始适当治疗的重要性适当治疗的定义不适当治疗“...有微生物学证据的感染…当已知病原体及其抗生素敏感性结果时没有接受有效的抗生素治疗…”1制定适当治疗方案时需要考虑的其他因素:1,2微生物学资料(包括缺乏预测临床疗效一致性的体外敏感性资料)单药治疗和联合治疗剂量和用药频率穿透性时机毒性产生耐药性的危险既往抗生素应用史1.KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.2.KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.020406080100BAL之前(n=68)BAL之后(n=65)适当ATB治疗不适当ATB治疗延迟治疗也是不适当治疗:单中心VAP研究结果在获得细菌学资料前早期进行适当治疗能够改善预后ATB=抗生素;BAL=支气管肺泡灌洗AdaptedfromLunaCMetal.Chest1997;111:676-685.%死亡率70%91%38%71%p0.01p=NS适时开始抗生素治疗提高生存率在一项针对107例VAP患者的前瞻性监测研究中:130.8%(33/107)的患者接受了延迟的起始治疗(IDAAT；满足VAP的诊断标准后，治疗延迟24小时)IDAAT及非IDAAT患者的医院死亡率分别为69.7%和28.4%在一项以14,069例肺炎患者为研究对象的回顾性队列研究中:2住院后8小时内给予抗生素治疗以及24小时内进行血培养可以提高生存率1.IreguiMetal.Chest2002;122:262-268.2.MeehanTPetal.JAMA1997;278:2080-2084.降阶梯治疗™:起始适当广谱抗生素治疗，其后跟随抗生素降级治疗降阶梯治疗™第1阶段给予广谱抗生素治疗以改善预后(降低死亡率，防止器官功能障碍，缩短住院时间)第2阶段注重降级，减少耐药发生，提高成本－效益比注:在某些患者中，给予附加治疗以覆盖起始治疗方案未能涵盖的病原体可能是有必要的。经验性广谱抗生素治疗的受益群体非中性粒细胞减少的重症感染患者，例如下列患者:HAPVAP菌血症严重败血症(包括细菌和真菌病原体)重症社区获得性肺炎脑膜炎选择起始适当抗生素治疗的原则参考当地的抗菌谱以及关于起始适当治疗方案选择的大规模研究结果某类抗生素可能促进对其他种类抗生素的耐药:选择减少耐药发生的抗生素注意门诊抗生素治疗对于院内抗生素耐药的影响在适当情况下选择联合治疗.KollefMH.Drugs2003;63;2157-2168.KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.起始适当治疗:获得呼吸道病原学培养的重要性获得呼吸道病原学培养的相关问题1.每个中心必须确定这样的诊断策略：在起始抗生素治疗前获得呼吸道标本.2.因为未获得实验室检查结果而延迟抗生素治疗是不正确的.呼吸道培养不总是可靠的:VAP是不均一的疾病过程一项针对机械通气患者的单中心尸检研究(n=114)结果:1在83例被检肺组织中，40例培养结果为阳性细支气管炎和局灶支气管肺炎是以小的、散发病灶为特征VAP的不均一特性意味着呼吸道培养并不总能发现病原体，这要依赖于提取标本的部位1RoubyJ-Jetal.AmJRespirDis1992;146:1059-1066.近端和远端取样:定量培养不是诊断依据近端远端气管内吸引(敏感性高,特异性低)BAL;PSB*(特异性高,敏感性高)病原微生物于口咽分泌物的定殖(JohansonWetal.AnnInternMed1972;77:701-706.)口咽菌群的微量吸入是诱发因素(MarikPetal.Chest1999;115:178-183.)*BAL=支气管肺泡灌洗;PSB=保护性标本毛刷VAP的治疗目标不要因为未获得支气管镜结果而拖延治疗—延迟起始治疗导致预后不佳•72/155例VAP患者的前瞻性研究(组1):–不改变治疗方案:死亡率为35%–支气管镜后改变治疗方案:死亡率为50%–因等待培养结果而延迟治疗:死亡率为47%1*将抗生素过度使用和抗生素耐药减至最少•与过度关注诊断方法相比，降阶梯治疗可以成功达到这一目标2*延迟治疗对VAP的复发和死亡率没有影响.1.BontenMJMetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:1820-1824.2.KollefMH.Drugs2003;63:2157-2168.起始适当治疗:选择抗生素治疗方案适当抗生素治疗的重要问题药物动力学/药效学（PK/PD）药物穿透性联合治疗的作用当地耐药模式的重要性关于抗生素剂量PK/PD相互关系剂量方案血清药物浓度vs.时间•吸收•分布•清除-代谢-排泄感染部位的药物浓度vs.时间组织和其他体液中的药物浓度vs.时间药物动力学(PK)抗微生物效应vs.时间药理学或毒理学作用药效学(PD)AdaptedfromCraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.关于抗生素剂量临床疗效的PK/PD标记物ReprintedwithpermissionfromSchentagJJetal.ClinInfectDis2001;32(Suppl.1):S39-S46.Cmin(谷浓度)半衰期AUC高于MIC时间时间Cmax(峰浓度)AUC24MICMIC这类抗生素的剂量方案目标是获得药物的最大浓度AUC和Cmax与MIC的比值是主要的PK/PD参数浓度越高，杀菌速度越快、杀菌效果越广泛疗效持续允许大剂量用药、延长给药间隔，同时保证疗效关于抗生素剂量浓度依赖杀菌作用CraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.举例:氨基糖甙类氟喹喏酮类这类抗生素的剂量方案目标是优化病原体暴露于抗生素的时间在低倍MIC(4-5倍MIC)药物浓度下就可达到最大杀菌率高于MIC时