抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈

1第十一章抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈Antigen-presentingcell&antigenpresentation2IntroductionT细胞如何识别抗原？TCR:抗原肽-MHC分子复合物ab-TCR抗原肽MHCT细胞抗原递呈细胞（APC）4第一节抗原提呈细胞的种类和特点概念：抗原提呈细胞(antigenpresentingcell,APC）能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。5分类：专职性抗原提呈细胞（professionalAPC）组成性表达MHC-Ⅱ类分子和T细胞活化所需的共刺激分子和黏附分子，具有显著的抗原摄取、加工、处理与提呈功能.DC、Mo/Mφ、B第一节抗原提呈细胞的种类和特点B细胞6分类：专职性抗原提呈细胞(professionalAPC)非专职性抗原提呈细胞(non-professionalAPC)经抗原、IFN-γ刺激活化后表达MHCII分子和共刺激分子，摄取、处理、加工、提呈抗原的能力弱。包括：内皮细胞、成纤维细胞，上皮细胞、间皮细胞等.第一节抗原提呈细胞的种类和特点7APC的分类名称专职性APCProfessionalAPC非专职性APCnon-ProfessionalAPC靶细胞广义APCMHC组成性表达MHC-II类分子诱导性表达MHC-II类分子表达MHC-I类分子分布细胞树突状细胞巨噬细胞B细胞内皮细胞成纤维细胞上皮细胞等所有有核细胞负责将抗原呈递给CD4+的Th细胞负责在一定条件下将抗原呈递给CD4+的Th细胞负责将抗原呈递给CD8+的CTL细胞8一、树突状细胞（dendriticcell，DC）1973年，Steinamn首先发现广泛分布于除脑以外的全身脏器抗原提呈能力最强显著刺激初始T细胞（naiveTcell)增殖是机体适应性T细胞免疫应答的始动者第一节抗原提呈细胞的种类和特点9一、树突状细胞（dendriticcell，DC）（一）类型与特点：根据来源分类根据分化成熟状态分类根据组织分布分类第一节抗原提呈细胞的种类和特点10DC的分类——根据来源分类髓系DC:免疫应答的诱导和启动淋巴系DC:干扰素产生细胞，抗病毒作用11髓系DC大多为未成熟状态，摄取Ag或接受某些刺激（炎性信号）分化成熟，成熟过程同时发生迁移。DC的分类——根据分化成熟状态分类未成熟阶段迁移期成熟期.前体阶段12DC的分类——根据分化成熟状态分类由未成熟到成熟，其表面标志、功能状态的变化非成熟DC:抗原摄取、加工处理抗原能力强，提呈能力弱MHC-II分子、AM,协同刺激分子表达水平低成熟DC:抗原提呈能力增强，激发应答能力增强MHC-II分子、AM,协同刺激分子表达水平高DC的迁移与成熟的过程非成熟DC成熟DCFc受体的表达++-/+甘露糖受体的表达++-/+MHCⅡ类分子的表达半衰期约10小时大于100小时细胞膜表面数目~106~7106共刺激分子的表达-/+++抗原摄取、加工和处理的能力++-/+抗原提呈的能力-/+++迁移的倾向性炎症组织外周淋巴组织主要功能摄取、加工和处理抗原提呈抗原表11-1非成熟DC与成熟DC的特点比较15淋巴样组织中的DC：并指状DC(IDC)滤泡样DC(FDC)非淋巴样组织中的DC：间质性DC朗格汉斯细胞体液中的DC：隐蔽细胞（veiledcell)血液DCDC分类—根据组织分布分类16interdigitatingDC,IDCIDCexpresshighlevelsofMHCmolecules,andaremorepotentantigen-presentingcellsthanothers.17follicularDC,FDCBcellsFDCFDCexpresshighlevelsofmembranereceptorsforantibodyandcomplement.Bythese,FDCactivestheBcellsinlymphnodes.IDCFDCIDC:外周淋巴组织T细胞区，高表达MHC分子I、Ⅱ类分子（抗原提呈能力强）FDC：不表达MHCⅡ类分子，高表达Fc受体和补体受体（滞留、浓缩Ag-Ab复合物)19（二）DC功能1.抗原提呈与免疫激活2.免疫调节3.免疫耐受的维持与诱导第一节抗原提呈细胞的种类和特点20DC的功能——Ag提呈与免疫激活21胸腺DCDC功能DC的功能——免疫耐受的维持与诱导22第一节抗原提呈细胞的种类和特点DC临床应用研究：病原体和肿瘤抗原刺激的DC,回输体内分别治疗感染性疾病和肿瘤。去除移植物中DC，可提高移植物存活。阻断或降低DC的APC作用，可治疗自身免疫性疾病。23DC的应用——肿瘤疫苗24二、单核-巨噬细胞（Monocyte-Macrophage)生物学功能（第14章，固有免疫）吞噬杀伤功能分泌功能加工处理提呈Ag，启动特异性免疫应答不能活化初始T细胞，而仅能刺激已活化的T细胞或记忆性T细胞第一节抗原提呈细胞的种类和特点25扫描电镜显示，在感染早期，M伸出长长的伪足去捕获细菌第一节抗原提呈细胞的种类和特点26三、B淋巴细胞：既是体液免疫应答的执行细胞，又是专职APCB细胞提呈抗原，尤其低浓度抗原B细胞提呈抗原功能与mIg有关——浓集抗原，并使之内化。再次应答过程中记忆性B细胞作为APC激活抗原特异性的Th细胞第一节抗原提呈细胞的种类和特点27第二节抗原的处理和提呈抗原处理(antigenprocessing)APC将抗原降解、加工处理成多肽片段，与MHC分子结合形成抗原肽-MHC复合物，表达于膜表面的过程。抗原提呈（antigenpresentation)APC表面的抗原肽与MHC分子结合的复合物与T细胞表面的TCR结合为TCR-抗原肽-MHC三元体，从而活化T细胞的全过程。28抗原分类：外源性抗原（exogenousantigen）来自APC外，需被摄入细胞内才能进行加工处理，以抗原肽－MHCII类复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD4+T细胞识别。内源性抗原（endogenousantigen）由APC胞内合成，直接被APC加工处理，以抗原肽－MHCI类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD8+T细胞识别第二节抗原的处理和提呈30APC通过四种途径进行抗原的加工、处理和提呈：MHCI类分子途径（内源性抗原提呈途径）MHCII类分子途径（外源性抗原提呈途径）非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）脂类抗原的CD1分子提呈途径第二节抗原的处理和提呈311.蛋白酶体（Proteasome）:圆柱形（20S)，能水解各种胞浆蛋白成为肽段。2.TAP：跨ER膜的蛋白分子,对8-16AA肽段亲和力高。3.伴侣蛋白（Chaperone）：钙联素等，参与MHCI类分子组装。（一）MHCI类分子途径（内源性抗原提呈途径）321、加工、处理Ag2、MHCI类分子的生成与组装3、抗原肽的提呈（一）MHCI类分子途径（内源性抗原提呈途径）34MHC-Ⅰ类分子途径小结内源性抗原经proteasome的加工、处理及TAP的转运。α-chain的形成、与β2m组装成MHC-Ⅰ类分子。Ag肽:MHC-Ⅰ复合物在ER内形成。抗原肽－MHCI类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD8+T细胞识别所有有核细胞均具有通过MHCI类分子提呈Ag的能力351、加工、处理Ag2、MHCII类分子的生成与转运3、MHCII类分子的组装、抗原肽的递呈（二）MHCII类分子途径（外源性抗原提呈途径）361、外源性Ag的加工处理（二）MHCII类分子途径（外源性抗原提呈途径）Ag内体溶酶体降解为多肽（10-30个aa)372、MHCII类分子的生成与转运1）在粗面内质网合成α、β和Ii链，形成(αβIi)3九聚体（二）MHCII类分子途径（外源性抗原提呈途径）38内质网非成熟(α-β-Ii)3九聚体肽结合槽被Ii占据经Golgi体转运至内体MHCⅡ类分子腔室形成(MHCclassⅡcompartment,MⅡC)（二）MHCII类分子途径（外源性抗原提呈途径）39MⅡCHLA-DM解离CLIP，HLA-DM与肽结合槽低亲和力结合（成熟MHCII）MⅡC（二）MHCII类分子途径（外源性抗原提呈途径）Ii降解保留CLIP遇抗原时暴露结合槽40CLIP：classII-associatedinvariantchainpeptide（恒定链多肽），为Ii上24AA的小片段。HLA-DM：MHC免疫功能相关基因编码蛋白，催化CLIP解离、辅助Ag肽结合到MHCII的沟槽。（二）MHCII类分子途径（外源性抗原提呈途径）42（二）MHCII类分子途径（外源性抗原提呈途径）44外源性抗原经内体/溶酶体加工、处理。有Ii，HLA-DM参与。Ag肽-MHC-II复合物在内体/MⅡC形成。抗原肽－MHCII类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD4+T细胞识别MHC-Ⅱ类分子途径小结46外源性抗原MHC-Ⅱ类分子内源性抗原MHC-Ⅰ类分子抗感染（李斯特菌）。抗肿瘤（DC被病毒感染后，MHC-I合成减少。此时HSP-肿瘤抗原、抗原抗体复合物、凋亡和坏死细胞被再摄入交叉提呈活化CTL）。自身耐受（自身抗原交叉提呈维持外周耐受，如mHA在胸腺交叉提呈诱导CTL耐受）。不是提呈的主要方式。（三）非经典的抗原提呈途径（MHC分子交叉提呈）47（三）非经典的抗原提呈途径（MHC分子交叉提呈）48CD1+APC内化早期内体MⅡC(酸性）形成CD1-脂类CD1限制性T细胞(CD4-CD8-/CD4＋/某些CD8+/NKT/γδT)抗分枝杆菌感染的关键（CD1b-结核霉菌酸、麻风脂质LAM）脂质抗原疫苗优势（CD1无多态性）CD1d复合物可激活NK1.1+T产生IL-4，诱导Th2细胞,参与免疫调节。（四）脂类抗原的CD1分子提呈途径50T细胞只能识别抗原提呈细胞提呈的抗原肽-MHC分子，APC必不可少。内源性抗原肽在所有有核细胞中加工，需proteasome、TAP、伴侣分子参与，产生pMHC-Ⅰ复合物,供CD8+T识别。外源性抗原肽段在APC加工，需蛋白水解酶、Ii，HLA-DM参与，产生pMHC-II复合物,供CD4+T识别。抗原的加工、处理及提呈有交叉现象,具有重要意义。脂类抗原加工、处理及提呈，激活CD1限制性T细胞,不仅扩大了免疫应答的范围，而且对T细胞的蛋白质应答具有调节作用。Summary