临床流行病学

1流行病学实验研究是将合适的研究对象，按随机分配原则，分为两组，人为地给一组以某种因素、措施、新药或新的治疗方法作为实验组，另一组不给某种因素、措施或给予安慰剂作为对照组。然后随访观察一定时间，并比较两组的发病率或死亡率（或病死率、治愈率），据此评价干预因素对疾病的影响。第四节实验性研究2现场试验(Fieldtrial):研究对象(未患病者)随机分组试验组对照组(干预组)有效无效有效无效随访随访预防措施健康教育3临床试验(Clinicaltrial):研究对象(病人)随机分组试验组对照组(干预组)有效无效有效无效随访随访安慰剂空白4一.实验设计的基本原则对照随机盲法重复均衡5二.实验设计的基本要素随机化原则实验动物的选择：注意动物的种类，品系及个体的年龄，性别，体重，窝别，营养状况等病例的选择：正确的诊断，疾病的分期及病情的程度.选择依从性好、失访率低、有代表性的患者作受试对象受试对象、处理因素、实验效应（一）受试对象(materials)：6（二）处理因素（treatmentfactor）处理因素：即实验对象在实验过程中所接受的一种药物、一个治疗方案（单因素）或多种药物，多个治疗方案等（多因素）。根据一个实验因素的不同数量等级或不同状态又分为单水平或多水平。一种药物一个剂量组---单因素单水平三种药物3个剂量组---多因素多水平的组合7确定处理因素时注意事项：1.抓住主要因素一个实验要解决的主要问题2.正确区分处理因素和非处理因素(混杂因素)尽量使某些非处理因素在实验各组中一致3.处理因素应当标准化即整个实验过程中处理因素应该始终如一,保持不变.8(三)实验效应(experimentaleffect)即实验结果.测量指标的要求:1.选用客观性较强的指标2.选用精确性较好的指标3.选用灵敏度较高的指标4.选用特异性较高的指标尽量判断终点效应(endeffect)9（一）随机对照试验（randomizedclinicaltrial,RCT）三.实验设计类型此试验设计被国际上公认为所获得的实验结果最具科学性的实验设计方法。即循证医学证据等级中的A级101.原理：随机对照试验是指通过随机化的原则，将研究对象分为试验组和对照组，使非研究因素在实验组和对照组尽可能保持一致，给实验组施加干预措施，对照组同时给予安慰剂或不予处理，观察两组的结果差异，评价干预措施的效果。研究对象(病人)随机分组试验组对照组(干预组)有效无效有效无效随访随访112.样本含量估计所需参数：、、、计量资料：22n查表法：公式法：统计学书12计数资料：公式法：221222112ppqpqppqn2/21ppp查表法：统计学书133.资料分析计量资料：t检验、u检验、方差分析、秩和检验计数资料：2检验、u检验、秩和检验144.随机对照试验的优缺点优点：•设立同期对照组•随机化分组•有严格的诊断、纳入和排除标准•盲法的使用缺点：•由于试验对象的高度选择性，对结果的外推受到限制•由于研究设计严格，病人入选有标准并须书写知情同意书，所以试验有一定难度•可能出现医德问题（对照组和试验组处理不对等）15（二）交叉设计试验（cross-overdesigntrial）1.原理将研究对象随机分为试验组和对照组，经过一个处理效应期和一段洗脱期后，再进行交叉安排，将试验组和对照组的处理互换，以评价处理措施的效果16A药A药B药B药6W2W6W冲洗期V0V6V8V14设计的基本模式17优点•可比性较好–每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异•适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等•研究对象的人数可减少一半18缺点•应用病种范围受限•需要有一个洗脱期•每一病例的研究期延长一倍–不能避免病情和观察指标的自然波动–病人的依从性容易受到影响–每阶段治疗期的长度受到限制•中途退出治疗者结果不能分析19（三）序贯试验(sequentialtrial)1.原理序贯试验不预先估计样本含量,每次选入一对研究对象,分别给予处理因素和安慰剂,每一对研究对象试验完成后即进行结果的分析,一旦可以作出拒绝或不拒绝假设检验的判断时,即可停止试验.202.序贯试验的设计类型序贯试验质反应量反应开放型闭锁型开放型闭锁型213.序贯试验的实施步骤(1)确定序贯试验的类型当预试验提示差异十分明显或两组差异很小时,以选用开放型设计为妥;如果试验结果的方向性不能确定时,宜选闭锁型设计;测量指标是定性指标---质反应测量指标是定量指标---量反应22(2)指标及标准的确定试验指标的确定:敏感,特度,客观制定试验标准:α,β(3)绘制序贯试验界限图(4)绘制反应曲线(5)显著性检验结果23-2-1012345601234567YuYL序贯试验界限图24实例：用序贯试验法观察番石榴叶对婴幼儿诺瓦克样病毒腹泻的疗效1.1病例选择病例来自2004年9－12月的本院门诊腹泻患儿,年龄最小3个月,最大2岁,病程3d。大便为水样或蛋花样,就诊前24h有4次以上稀便或水样便,粪常规检查无侵袭性改变,就诊前均未经过抗生素和微生态药物治疗。粪便标本病毒核酸RT-PCR检测阳性者为本研究的纳入对象。患儿有重度营养不良,或伴有其他全身性疾病者；或合并有心血管、肝、肾和造血系统严重疾病者；或凡未按规定用药,无法判断疗效或资料不全者,均不纳入本研究。251.2NLVs检查采用RT-PCR法,其步骤为：①提取粪便RNA。②RT-PCR：采用JV13I/YV12Y引物针对NVLs进行扩增,扩增的目的片段为327bp,引物由上海生工生物工程技术服务公司合成。③凝胶电泳：PCR产物采用1.5%的琼脂糖凝胶电泳,分子量标准采用100bpDNALadderMarker。261.3疗效标准参照1998年5月全国腹泻病防治学术研讨会通过的急性腹泻病的疗效判定标准。显效：治疗72h内大便性状、次数均恢复正常,全身症状消失,大便常规化验正常；有效：治疗72h大便次数、性状均明显好转,全身症状改善,大便常规化验好转；无效：治疗72h大便性状、次数及全身症状均无好转甚至恶化。271.5试验设计选用开放型单向质反应序贯试验。1.5.1试验标准试验有效率P≤P0=45%,拒绝试药；试验有效率P≤P1=90%,接受试药；假阳性率α=0.01；假阴性率β=0.1。1.5.2直线方程根据试验标准P0、P1、α、β的4个值查表可以定出两条直线方程。U：y=1.92+0.71n；L：y=-1.92+0.71n；U称为上界代表接受试药的界限,L称为下界代表拒绝试药的界限。横坐标n代表试验病例数,纵坐标y代表治疗有效的病例数。281.5.3试验进程如果第1个受试者服用番石榴叶后有效,则从原点0起划一向东北方的斜对角线段,终点在n=1；若第1受试者无效,则从第一受试者终点为起点起划一格向正东方的水平线段,终点在n=2,依次类推。于是在试验中各线段就连接成一条试验线。当实验线触及上界U时,接受番石榴叶,试验终了；当实验线触及下界L时,拒绝番石榴叶,试验也终了；当实验线不触及上、下界之一时,不作接受或拒绝番石榴叶的决定,试验还需继续进行。2930序贯试验的优点:1.边试验边观察分析结果,能及时发现一些意外情况,及时得到处理,比其他设计方案更符合医学伦理学的要求;2.节约样本量,一般可节省样本量30%-50%.3.试验设计更符合临床实际31序贯试验的局限性:1.只适宜单指标或单个综合指标的研究,当临床试验除确定疗效外,还需要了解副作用时的研究不合适;2.不适合于多中心研究3.不适合于疗程很长的疾病32临床试验模式图总体确定适宜纳入试验的对象防止选择性偏倚按随机化原则分配试验对象规定纳入标准和排除标准确定样本含量试验组对照组得出试验结果选择统计方法进行统计分析结论防止测量性偏倚的措施如:采用盲法,增强依从性,控制失访估计并分析混杂偏倚33流行病学探讨病因的流程(思路)描述流行病学提供病因线索形成初步病因假说分析流行病学检验病因假说实验流行病学验证病因假说34病因推断过程中常用的标准•联系的强度•联系的重复性•时间顺序•因子和疾病两者间的分布相符合•因子的去除带来疾病率的下降或消灭•剂量反应关系•联系的特异性•在医学和生物上言之有理35临床疗效研究及其评价第五章36新药临床试验的原则或要求新药临床分期：试验设计原则：试验三要素：资料分析：结果解释：37新药分类及评价：按照国家药品管理与新药审批的要求，目前国内把中药和西药均分为五类：第一、二、三类新药需进行临床试验，第四、五类需进行临床验证。新药评价包括：1.临床前药理、毒理评价2.临床药理评价38Ⅰ期：在人体进行新药试验的起始期，包括药物耐受性试验与药代动力学研究小规模临床试验，要求样本不少于10～30例，一般在自愿者中进行。Ⅱ期：对新药的疗效、适应症、不良反应、药物相互作用等进行评价要求样本例数不少于300例（试验和对照）。新药临床分期：39Ⅲ期：为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行要求样本量：病例不少于300例，对照不少于100例Ⅳ期：新药投产后进行的，为上市后临床试验。样本例数？？40临床试验原则：对照原则随机原则盲法原则试验研究三要素：受试对象处理因素试验效应41资料分析：意向治疗分析（intention-to-treatanalysis,ITT)指所有纳入随机分配的病人，不管最终接受分配的治疗与否，都包括在最后分析中按方案分析（perprotocol,PP）：是指对入组后完全遵循医嘱完成方案治疗的病人进行分析42结果解释：需要注意的问题：偏倚：选择、信息、混杂偏倚沾染：是指对照组的患者额外地接受了试验组的药物，从而人为地夸大对照组的现象干扰：试验或对照组额外地接受了某种有效制剂霍桑效应：对受试对象特别关注、报告更多好的结果等，从而夸大客观效果受试对象依从性：43临床医学文献的严格评价和利用44解决临床问题①根据所遇到的病人的情况和要求提出所要解决的临床问题（诊断、治疗、预后、病因研究）；②查找临床医学文献（原始文献和综合性文献）；③文献的阅读、评价和使用。45临床文献的评定①研究的结果是否真实？（真实性）②研究的结果是什么？（实用性）③研究的结果是否有助于治疗我的病人？（实用性）研究的真实性最为重要46治疗病人接受治疗的分配是否随机化?在下结论时,是否包括了所有进入试验的病人?诊断有否同参照标准进行独立的盲法比较?所研究病人样本是否包括临床实践中将使用该诊断试验的各种病人？预后是否有一个具有代表性，而且定义明确的病人样本，在其病程的相同起点开始随访？随访时间是否足够？随访是否完整？病因研究是否有几组定义明确、具有相似的主要预后因素(除了所研究的因素)的病人进行比较？在进行比较的各组,病人的结果和暴露都用同样方法进行测定？关于研究结果真实性的判断标准(一):原始研究47综述是否对一个明确的问题进行综述?所采用的论文入选标准是否合适?实践指南是否考虑了所有重要的方法和结果?是否采用了细仔的过程来识别,挑选和综合现有的证据?决策分析该分析是否对临床上重要的决策进行了可靠的决策模型分析?是否采用可靠的证据建立了分析前概率和可用性?经济分析是否对两种以上的明确的方案进行了比较?每一种方案的预期结果是否都建立在可靠的证据基础上?关于研究结果真实性的判断标准(二):综合性研究48表15-4治疗性研究文献的评价标准1．研究的真实性（1）研究对象是否被随机分配进入治疗组和对照组？（2）报告结论时是否包括了所有进入试验的病人？随访是否完整？（3）治疗的实施是否采用了盲法？（4）各治疗组在治疗开始时是否可比？2．研究结果大小（1）治疗的效果有多大？（2）治疗效果的精确性如何？3．临床实用性（1）是否报告了临床上所有的重要结果？（2）研究结果是否能应用于自己的病人？（3）治疗可能得到的益处、害处及费用如何？49（一）研究实例概况1．题目米非司酮配伍米索前列醇中止10周～16周妊娠的临床多中心随机比较性研究2．作者上海市