心律失常的临床用药(精)

心律失常的临床用药一、概述心律失常分为过速型和过缓型，治疗心律失常药物通常系指防治心动过速型心律失常的药物。1、心脏冲动起源异常（冲动形成障碍）2、冲动传导异常：引起心律失常的冲动传导障碍可分为：①单纯传导障碍②折返激动两类随着心脏电生理学研究的进展，对各种抗心律失常药物作用机理和疗效判定时，最好用心肌电生理学加以解释。二、与心律失常有关的心肌电生理学知识心肌细胞的电生理特性由心肌细胞膜的性质所决定：1、不同心动周期心肌细胞膜对各种离子具有选择性通透作用2、心肌细胞膜内外离子浓度是不同的，心肌细胞内K+浓度约为细胞膜外30倍，而膜外Na+浓度约为细胞膜内15倍心室肌细胞静止状态下（即静止膜电位）：细胞内外电位差－90mv（心肌细胞内－90mv），是由于K+外流所致动作电位：包括除极时〔0〕位相，复极时〔1〕〔2〕〔3〕〔4〕位相〔0〕位相：当心肌受到超过阈电位（－60mv）刺激时开始除极，乃Na+大量进入心肌细胞内所致，使－90mv升至－60mv（此时只产生局部电位不能扩步传导）〔1〕位相：即复极的开始阶段（尖峰电位），由于膜电位达＋20mv决定通透Na+速度减慢（Na+快通道关闭）而选择性让Cl－进入细胞内（因为静电作用异性相吸）致使膜电位下降接近0mv〔2〕位相：即复极的缓慢阶段（平台），Ca2+慢通道开放，使Ca2+内流与K+外流基本持平，形成平顶状，相当于EKGST段〔3〕位相（复极的继续阶段）：Ca2+通道失活→Ca2+内流停止，细胞膜对K+通透性增高，致使K+大量外流，膜电位迅速下降，达静息膜电位水平（－90mv），〔3〕位相终点相当于T波终点〔4〕位相：复极完成，膜电位保持在－90mv，此时膜内Na+Cl－Ca2+增加而K+减少，保持心肌细胞的电稳定性，必须借助于Na+→Ka+→ATP酶系统来实现。三、心律失常发生机理（快速型心律失常）1、心肌自律性增高2、折返激动形成折返现象（兴奋折返）是形成心律失常的重要原因之一现以心室肌内的蒲肯野氏纤维－心室肌环路为例说明：3、两者同时兼备名词解释：绝对不应期：〔0〕位相开始到〔3〕位相前部，即－90mv～－55mv这段时间内对任何强度的刺激均不发生反应；相对不应期：〔3〕位相后部称相对不应期，即－55mv～－60mv这段时间很短暂，给予非常强大刺激可引起反应，但只限于局部去极化，不能扩步传导，不产生动作电位；有效不应期(effectiverefractoryperiodERP)：是相对不应期与绝对不应期之和，有效不应期缩短，可致心律失常；动作电位（actionpotentialdurationAPD）不少抗心律失常药都是通过使有效不应期（ERP）相对延长的作用机制而发挥作用的。有效不应期相对延长的判断:1、有效不应期（ERP）与动作电位（APD）时间往往有平行关系，即APD延长往往ERP也延长；APD缩短往往ERP也缩短；2、两者的延长或缩短不是成固定比例，抗心律失常药的药效需要：有效不应期的延长大于动作电位延长；有效不应期的缩短小于动作电位缩短，即ERP/APD1四、抗心律失常药物的分类及作用抗心律失常药物通过直接或间接方式①、影响心肌细胞离子通道的功能，②、抑制异位起搏点自律性，③、改善冲动传导，发挥抗心律失常作用。1、钠通道阻滞剂（膜抑制药）包括：奎尼丁（quinidine)普鲁卡因胺（procainamide),双异丙吡胺（disopyramide)作用机制：主要降低心肌细胞膜对钠的通透性，使〔0〕位相除极上升的速度及幅度减慢，传导减慢，延长有效不应期；降低〔4〕位相除极的坡度，从而减慢自律性。奎尼丁（quinidine)是奎宁的右旋异构体。电生理作用：①、主要作用是与心肌细胞膜上的钠通道脂蛋白结合，使钠通道变窄或关闭，阻止除极时Na+的内流，使〔0〕位相除极速度减慢，传导减慢，有效不应期（ERP）延长。②、阻止〔4〕位相Na+的内流，〔4〕位相坡度降低，从而降低了心脏的自律性。③、奎尼丁（quinidine)同时也抑制了K+的外流，使复极时间相对延长，动作电位（APD）延长。④、该药对Na+的抑制远远对K+的抑制，所以，ERP延长APD延长，ERP/APD1药动学参数①、吸收：口服吸收良好约70％，Tamx1~2h，生物利用度（F）80％②、分布：Vd2~4L/kg有效血浓范围3～6μg/ml，蛋白结合率85％。6μg/ml易致毒性反应③、代谢：90％在肝内代谢，转化成3－羟基奎宁丁等（具有药理活性）④、消除：代谢产物及原型均经肾脏排泄，T½4~8h临床应用多种快速型心律失常如转复或预防房颤或房扑。药物间相互作用1、奎尼丁与地戈辛合用：Quinidine可将digoxin从组织结合部位置换下来，亦降低了其清除率，使digoxin血浓升高，两者合用应减少digoxin的用量2、奎尼丁与乙胺碘呋酮合用：使Quinidine血药浓度升高。禁忌症对奎宁及本品过敏者，孕妇及乳母，洋地黄中毒，心源性休克，严重肝、肾功能损害，低血钾药物不良反应（ADR）1、用药时间过长：可致金鸡钠反应，出现头痛、头晕、眩晕、失听、恶心、视力模糊等。2、心脏毒性：室内传导阻滞，多形性室速或室颤临床注意事项因该药蛋白结合率高达85％，所以，低蛋白血症（肾病综合征或肝硬化病人），血浆中游离部分增高，易致中毒。2、钾外流促进药包括：利多卡因（lidocaine）苯妥英钠（phenytoinsodium）利多卡因（lidocaine）电生理作用：①、利多卡因选择性作用于心室肌的蒲肯野氏纤维，促进〔4〕位相K+的外流，使〔4〕位相坡度降低，抑制自律性，该作用与血钾浓度有关，当低钾时，膜对K+的通透性降低，使K+外流受到抑制，故低K+时应先纠正低血钾。②、利多卡因促使〔3〕位相K+的外流，使动作电位（APD）缩短③、该药对Na+通透性亦提高，使〔0〕位相上升速度增快，传导时间缩短，使有效不应期（ERP）亦缩短④、该药对K+的通透性远远对Na+的通透性，所以ERP的缩短小于APD的缩短，ERP/APD1药动学特点该药po吸收良好，但肝脏首过作用高达70％，难以达到临床有效血浓范围，故需静脉注射，作用迅速，维持20min左右。生物利用度F约35％达峰时间Tamx15-30min蛋白结合率60～70％Vd1.7L/kgT½正常人1~2h；心衰者2～6h有效血浓范围（控制室性心律失常)1.5~5μg/ml潜在中毒范围：5μg/ml5～10μg/ml定向力障碍，肌肉颤动，惊厥12μg/ml心动过缓，低血压注意事项：利多卡因是肝萃取率极高的药物，70％主要经肝微粒体酶代谢，所以必然涉及到肝血流量及肝药酶因素，凡是减少肝血流量因素（心衰，休克，肝功能异常，β-R阻滞剂）均可使血药浓度升高。临床应用：适用于AMI，心脏手术，心导管检查，洋地黄中毒等所致室性心律失常。药物不良反应（ADR）发生率63％，多数与剂量有关包括头昏、倦怠、语言不清、肌肉颤动、惊厥、神志不清及呼吸抑制大剂量可致严重窦缓，传导阻滞及心缩力下降3、延长动作电位时程药（复极抑制药）包括：乙胺碘呋酮（安律酮，胺碘哒隆amiodarone）索他洛尔（sotalol)乙胺碘呋酮电生理作用：①、抑制动作电位（APD）〔3〕位相K+外流,延长复极时间，明显延长APD及ERP但不影响传导速度②、有阻止Na+通道及Ca2＋通道作用，降低窦房结及蒲肯野氏纤维自律性，延缓房室结及蒲肯野氏纤维的传导③、轻度拮抗肾上腺素能α1-R及β-R的作用药动学参数吸收：口服吸收迟缓生物利用度F31～65％生效时间：4～7d消除：T½25d停药30d体内浓度仅降低16～34％临床评价：属广谱抗心律失常药，对阵发性室上性及室性心动过速，阵发性快速Af，频发的房性及室性早搏效果较好药物不良反应（ADR）①、角膜微粒沉着：本药每个分子中有二个碘原子，故用药2w后角膜表层有黄棕色碘色素微粒沉着，不影响视力，停药后消退。②、致甲状腺功能失调（甲抗或甲低）③、光敏反应：约10％病人由于皮肤光敏反应，面部出现蓝灰色，停药后可消退。④、静脉炎：静脉给葯半数出现静脉炎⑤、致转氨酶（S-GPT）升高，肝炎或脂肪浸润⑥、可致肺间质或肺泡纤维性肺炎⑦、偶尔有低血钙或血肌酐升高4、钙离子拮抗剂维拉帕米（verapamil）地尔硫卓等，阻滞心肌细胞膜Ca2＋通道，抑制Ca2＋内流，能降低窦房结、房室结细胞自律性；减慢房室结传导速度，延长房室结不应期，适用于治疗室上性心律失常。因为Ca2＋内流↓〔0〕位相上升速度↓平台降低，ERP延长利于消除折返维拉帕米（verapamil）药动学参数吸收：口服吸收达90％，肝首过作用明显，生物利用度10～20％分布：血浆蛋白结合率90％代谢：主要经肝脏代谢（2-去甲基维拉帕米为活性代谢产物）消除：7％原形从肾排出，70％代谢物从肾排出，15％从肠道排出。药物间相互作用本品不宜与β-R阻滞剂、奎尼丁合用因均有三负作用（负性肌力、负性频率、负性传导）可致心肌收缩力降低，心脏停搏及传导障碍。本品与digoxin合用时，可使digoxinT½延长，降低肾清除率30～50％，使血清药物浓度升高，加强对房室结传导的抑制，故应减少digoxin用量。五、心律失常的临床用药选择目的：恢复和维持窦性节律；减少异位节律发生的频率或取消之；控制心室率。明确诱因(非心脏本身病变）：①、电介质紊乱，尤以低血钾最为常见，镁离子缺乏应注意②、药物引起的心律失常：如洋地黄制剂③、疾病所致：如甲亢、酸碱失衡、过量烟酒也易诱发基础病因治疗尤为重要。