肺动脉高压1)

肺动脉高压首都医科大学附属北京朝阳医院北京市呼吸病研究所杨媛华名词与分类•肺动脉高压－肺动脉压力超过正常范围•分类–继发性肺动脉高压（SPH）－病因已明–原发性肺动脉高压（PPH）－凭现有手段不能找到病因•PPH定义–1975年，WHO“不能解释或未知原因的肺动脉高压”肺循环各部位压力正常值•右心房（RAP）：0－6mmHg•右心室（RVP）：–收缩压：15－25mmHg–舒张压：0－6mmHg•肺动脉（PAP）：–收缩压：15－25mmHg–舒张压：8－15mmHg–平均压：10－15mmHg•肺动脉嵌顿压（PAWP）：4－12mmHg肺血管床的血流动力学特点•低阻力循环系统–PVR＝1/12SVR–mPAP=12±2mmHg–LAP=6±2mmHg–从肺动脉到左心房压力梯度＝6±2mmHg•肺动脉高压的血流动力学诊断标准–静息：mPAP20mmHg；sPAP30mmHg–运动：mPAP25mmHg肺动脉高压的分级•分级：静息状态下–轻度：mPAP＝26－35mmHg；–中度：mPAP＝36－45mmHg；–重度：mPAP45mmHg。•PAP=[PVR×CO]+PAWP–毛细血管前性–高动力性–毛细血管后性肺动脉高压的病因2003年9月第三次肺动脉高压会议分类肺动脉性肺动脉高压：IPAH（PPH）家族性PAH某些危险因素或疾病相关性PAH：结缔组织病体肺分流门脉高压HIV感染药物和毒素MDS脾切除静脉或毛细血管受累：肺静脉闭塞病肺毛细血管瘤肺静脉性肺动脉高压：左心病变低氧性PAH：COPDILDOSAS高原性栓塞性PAH：血栓、肿瘤、寄生虫、异物其他原因引起的PAH：结节病、肺血管受压肺静脉系统阻力肺静脉高压？否是肺血管床阻力否是肺动脉和肺小动脉阻力COPD限制性肺疾病尘肺胶原-血管病：硬皮病狼疮类风湿ARDS血吸虫病是肺栓塞低氧性PH：ARDS，高原病低通气：COPD，肥胖病先天性心脏病（分流）原发性肺动脉高压左心衰竭：任何原因二尖瓣狭窄二尖瓣返流粘液瘤缩窄性心包炎肺静脉闭塞性疾病PAWP肺动脉高压的诊断思路临床表现•症状–轻度：无症状–中度：活动时呼吸困难和疲劳–重度：呼吸急促、胸痛、晕厥临床表现•体征–颈静脉搏动；–胸骨左缘上抬或膨隆；–在胸骨左缘可触及收缩期搏动；–肺动脉瓣区第二心音增强（P2亢进）；–由于主肺动脉扩张可闻及喷射性卡嗒音；–第四心音；吸气时第三心音（S3）增强；–肺动脉瓣区舒张早期逐渐减弱的杂音（Graham-Steel）；–三尖瓣返流性杂音；–右心衰竭的体征；–肘静脉压力12cmH2O实验室检查•胸部X线–肺门胸廓指数•34±4%实验室检查•心电图–肺型P波、电轴右偏、RV10.5mv•超声心动图–定性判断PAH•右心室肥大•动脉内径•瓣膜返流–定量测定PAP–明确引起PAH的原因实验室检查•肺扫描–无COPD，可帮助进行PTE和PPH鉴别•弥漫性斑点样缺损，无肺段性灌注缺损－PPH•一个或多个肺段性灌注缺损或大的灌注缺损－PTE•肺动脉造影－除外慢性肺栓塞•肺活检－为禁忌症实验室检查•肺功能测定•多导睡眠监测•CT•血清学检查•右心漂浮导管：“金指标”–测压–PAWP–心腔内含氧量治疗•充分治疗原发病•纠正低氧血症–休息时PaP255mmHg，吸氧15h/日。•地高辛–用于心房纤颤，休息时心室率90/分或轻度活动100/分。•利尿剂治疗•降低肺动脉高压–药物•钙离子拮抗剂：硝苯地平、维拉帕米、硫氮卓酮•磷酸二酯酶III抑制剂：氨吡酮、甲氰吡酮•硝酸盐类：硝普钠•ACEI类：开搏通•白三烯受体拮抗剂：扎鲁司特–NO吸入–机械通气原发性肺动脉高压•流行病学–发病率：美国和欧洲：1～2/百万/年，300～1000/年。–尸检检出率：1.3‰–特点：•年龄：任何年龄，多见于20～30岁•性别：女性:男性＝1.7~3.5:1•种族：无差异•家族遗传性：6～10％病因与发病机制•遗传因素：–常染色体显性遗传，2号染色体q31-q32–骨形成蛋白2受体(BMPR2)基因变异•血管因素：血管痉挛和血管收缩倾向–前列环素–内皮素-1与一氧化氮–肺血管系统结构异常•免疫学因素：–29%PPH的ANA升高；–23%抗Ku抗体升高；–HLA-DQ7与PPH有关病因与发病机制•血栓栓塞：隐匿性血栓栓塞•血小板与平滑肌功能缺陷–PPH患者5-HT浓度增加–PPH患者肺动脉平滑肌Kv通道功能缺陷•食欲抑制剂•血管性因素：雷诺现象•过敏因素•其他因素：Toxiccookingoilsyndrome肺血管内皮异常、内皮损伤和功能不全是导致PPH的关键因素。明显的血管收缩倾向是易感个体的重要发病因素。病理特征•平滑肌增生、内膜增厚、原位血栓形成•病理学类型–丛原性动脉病：30~60%；动脉中层肥厚，内膜增生，坏死性动脉炎–血栓形成性动脉病：40~50%；内膜纤维化，再通的原位血栓形成–肺静脉阻塞性疾病：10%；肺内静脉和小静脉的内膜增生和纤维化临床表现•症状（梅奥医院和美国国家疾病谱调查）–进行性呼吸困难（66%）–疲劳和虚弱（20%）–晕厥（13%）–头晕（20%）–雷诺现象（10%）–劳累性胸痛（10%）临床表现•体征–颈静脉搏动–胸骨左缘膨隆–肺动脉区可触及收缩期搏动–P2增强，第二心音分裂–肺动脉喷射性杂音–右心室第四心音–三尖瓣返流性杂音预后•极差–梅奥医院：5年存活率21%–美国国家疾病谱调查：•1年存活率68%•3年存活率48%•5年存活率34%•与死亡率相关的参数–肺动脉平均压–右心房平均压–心脏指数表PPH中位生存率与血流动力学参数的比较血流动力学参数中位生存时间（月）肺动脉平均压≥85mmHg1255mmHg48右心房平均压≥20mmHg110mmHg46平均心脏指数2l/min/m217≥4l/min/m243实验室检查•目的：排除肺动脉高压的继发性因素并判断疾病的严重程度•血液检查：肝功能试验、HIV抗体检测、血清学检查•胸部X线检查：排除肺实质病变提示肺动脉高压•心电图检查•心脏超声检查：首要诊断手段，可帮助除外先天性心脏病和引起PH的毛细血管后原因实验室检查•肺功能检查：除外肺实质或气道病变•动脉血气分析：呼吸性碱中毒和低氧血症•肺通气/灌注扫描：除外慢性肺栓塞•心肺运动试验：监测对治疗的反应性，提示运动受限程度，预测存活期•睡眠呼吸监测•心导管检查：最重要检查手段实验室检查•肺动脉造影及右心导管检查适应证–病史、体征和胸部X线均不支持SPH；–超声心动图除外左心疾病，但存在不能解释的中到重度PH；–动脉血气结果正常；–肺扫描正常，或小点片状或弥漫性斑片状灌注缺损–为除外难于诊断的慢性肺栓塞怀疑PH超声心动图右心扩大和收缩压升高左心疾病心脏瓣膜病先天性心脏病心电图胸部X线肺功能检查睡眠监测通气/灌注扫描血管造影自身抗体检测HIV抗体检测肝功能肺气肿肺纤维化胸廓异常睡眠呼吸异常慢性血栓栓塞性疾病HIV感染门静脉性PH结缔组织病SPHPPHPPH的临床诊断程序治疗•治疗目的–降低肺血管阻力，改善心功能，增加心排，提高生活质量；–长期治疗使增生的内膜、肥厚的中层以及更严重的形态学改变得以减轻。•治疗方法–血管扩张剂–口服抗凝剂表用于治疗原发性肺动脉高压的药物药物类型代表药物拟交感神经类药物乙酰胆碱a-肾上腺素能拮抗剂哌唑嗪、酚妥拉明直接作用的血管扩张剂硝酸酯类、硝普钠ACEI类巯甲丙脯酸钙通道阻滞剂硝苯地平、硫氮卓酮、维拉帕米、尼卡地平前列腺素PGI2、PGE1急性血管反应试验•作用–判断是否存在血管收缩或固定性血管结果改变；–选择存在可逆性血管收缩的患者进行针对性治疗；–判断预后；–预测长期血管扩张剂治疗的血流动力学安全性。急性血管反应试验•进行试验的理想药物–单一剂量对肺血管具有扩张作用，而对体循环无直接影响；–没有直接影响心肌收缩力的作用；–使用简单并容易掌握剂量；–起效快、半衰期短；–可以对能否短期和长期应用进行预测。表用于急性血管反应性试验的药物药物途径初始剂量追加剂量单步时间最大剂量前列环素静注2ng/kg/min2ng/kg/min10min16ng/kg/min腺苷静注0.010.01~0.0210min0.5mg/kg/minmg/kg/minmg/kg/min乙酰胆碱静注1mg/min1~2mg/min10min10mg/min一氧化氮吸入20ppm20ppm5min80ppm硝苯地平口服20mg20mg1h200mg(累积)硫氮卓酮口服60mg60mg1h600mg(累积)急性药物试验反应性•有反应者–PVR下降20％伴mPAP下降20％•阻力反应者–PVR下降20％不伴mPAP下降•无反应者：PVR无明显变化•不良反应者–PVR不变，mABP下降20％，CI不变或降低大约只有20～30％对药物试验有反应血流动力学参数测定（基础值）NO吸入10分钟（10ppm）血流动力学参数测定NO吸入10分钟（20ppm）血流动力学参数测定～30％有反应者钙通道阻滞剂试验～70％无反应者抗凝剂、前列环素、肺移植每小时测定血流动力学参数急性血管反应性试验流程图试验终止标准•肺动脉压下降达到目标值•体循环收缩压下降30%或低于85mmHg•HR增加40%•HR65b/m并出现低血压症状•发生不可耐受的头痛、头晕、恶心等•血管扩张剂已用至最大剂量——出现任何一种情况即终止试验常用药物使用方法•钙离子拮抗剂–将达到最佳反应的剂量之前的1～2个步骤的剂量作为初始的治疗剂量。•硝苯地平：最佳剂量－20～40mg•硫氮卓酮：最佳剂量－60～120mg–最大剂量•硝苯地平：240mg/日•硫氮卓酮：720mg/日–副作用：低BP，PH恶化，低氧血症，心律失常，右心功能不全加重常用药物使用方法•前列环素（PGI2）——依前列醇–作用：扩张血管（肺动脉，体动脉，血管床）抑制血小板聚集抑制平滑肌细胞增生–缺点：半衰期短，必须持续静脉注入–副作用：头痛，皮疹，腹泻，关节痛–禁忌症：肺静脉闭塞性疾病常用药物使用方法•前列环素类似物–伊洛前列素（iloprost）•给药途径：口服、静脉、吸入•吸入治疗主要优点：剂量小，体循环副作用轻微，随时可以使用。•缺点：–注射：局部感染甚或发生败血症，下肢疼痛–吸入：半衰期短，无累积降压作用，需要频繁吸入常用药物使用方法•前列环素类似物–贝前列素（beraprost）•给药途径：口服•优点：用药方便，提高生存率•适应症：早期PAH，病情轻者•缺点：半衰期短–Uniprost•给药途径：皮下注射•缺点：注射局部出现疼痛、硬结和红斑常用药物使用方法•前列腺素E1（PGE1）–作用：扩张动脉，抑制血小板聚集–使用方法：•3～5ng/kg/min，然后根据肺动脉压力的变化逐渐加量，可达到20～40ng/kg/min–副作用：皮肤潮红、头痛、恶心、呕吐，长期应用易引起长骨骨膜增生，外周静脉输入易产生静脉炎常用药物使用方法•一氧化氮吸入–作用：选择性扩张肺动脉预防血小板的黏附和聚集抑制平滑肌细胞生长改变生长因子、血管收缩因子等基因表达–外源性NO吸入的毒性问题常用药物使用方法•磷酸二酯酶-5抑制剂–作用：抑制环磷酸鸟苷的分解→平滑肌松弛增强NO的扩血管作用–药物：Sildenafil1（Viagra）–使用：对其他药物治疗无效者•内皮素受体拮抗剂–药物：波生坦(Bosentan)–副作用：肝损害抗凝治疗•基础–有些PPH患者显微镜下有微血栓；–右心衰竭患者血流淤滞，血栓收缩的危险性增加。•作用–延缓疾病进程，改善长期预后。