药理学第十三讲解热镇痛抗炎药

解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs四川大学基础与法医学院万莉红2目的要求掌握解热镇痛抗炎药的作用、作用机理。掌握阿司匹林的作用、用途、不良反应。了解其它解热镇痛抗炎药的作用特点。3概念解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛,大多数还有较强抗炎、抗风湿作用的药物。也称为非甾体抗炎药(Nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)。这类药物不仅临应床用广泛，且都进入家庭，其临床地位较重要。4抑制环氧酶(Cyclooxygenase,COX)，从而抑制前列腺素（Prostaglandins,PG）的生物合成。NSAIDs共同的药理基础COX-1COX-25损伤因子细胞因子IL-1/IL-6/IL-8/TNFCOX2PGsPG是一族不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中,多种细胞都可合成PG，它参与多种生理和病理生理作用。合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。7PG的生物活性及其代谢的调节血小板血管内皮81.解热作用2.镇痛作用3.抗炎抗风湿NSAID共同药理作用中度慢性钝痛(炎性疼痛)有效，而对急性锐痛和剧痛无效；无成瘾性,(非处方药);不抑制呼吸；作用部位在外周；明显减轻炎症的红、肿、热、痛等症状。较好地控制风湿及类风湿的症状。疗效肯定,但不能根治,也不能防止疾病的发展及合并症的产生。降低发热病人体温，对正常人体温无影响。药理101.解热作用发热机制（PG基础）:体温调节中枢使体温调节点↑（370C）体温产热↑散热↓致热源下丘脑视前区PGE2↑11解热机制解热镇痛药抑制中枢环氧酶，减少PG合成与释放，使体温调节点恢复正常解热镇痛药抑制COX病毒细菌内毒素组织损伤外热源吞噬细胞（粒细胞等）内热源丘脑下部磷脂花生四烯酸COX前列腺素（PGE）体温调定点↑发热NSAIDs抑制解热作用乙酰水杨酸与氯丙嗪降温作用比较氯丙嗪乙酰水杨酸效应抑制体温调节解热作用机制抑制体温调节中枢抑制PGs的合成和释放特点1．环境温度低——降温1）环境温度越低，降温越显著2）可降发热、正常体温2．高温环境——升温只降发热体温不降正常体温用途人工冬眠疗法（降温）治疗发热14放大疼痛2.镇痛作用疼痛机制:组织损伤或炎症时，局部释放炎症介质PG缓激肽组胺刺激痛觉感受器引起疼痛痛觉感受器增敏镇痛机制：解热镇痛药抑制局部PG的合成产生镇痛作用组织损伤、炎症或过敏化学物质的生成和释放组织胺、5-HT、缓激肽PG解热镇痛药引起疼痛感觉神经末梢(PGE1、PGE2、PGF2α)痛觉增敏致痛（—）炎症疼痛的形成及解热镇痛药的镇痛机理致痛解热镇痛药与镇痛药镇痛作用比较镇痛药解热镇痛药作用部位中枢外周（主）作用机制激动阿片受体抑制PG合成酶（环加氧酶，COX）镇痛特点强大，伴有镇静作用及欣快感中等强度，无镇静作用及欣快感适应症用其他药无效的急性锐痛慢性钝痛不良反应易成瘾，抑制呼吸无成瘾性及呼吸抑制173.抗炎作用血管扩张、通透性增加局部充血、水肿、疼痛增强缓激肽的致炎作用炎症介质PG:抗炎抗风湿作用机制:解热镇痛抗炎药通过抑制PG的合成,可减轻炎症反应的红、肿、热、痛，产生抗炎抗风湿作用,控制症状。(但不能根治，也不能防止病情的发展)1819非选择性环氧酶抑制药水杨酸类包括阿司匹林和水杨酸钠。20代谢:水杨酸主要在肝脏代谢,自肾排泄；Aspirin≤1gt1/2=2-3h(恒比消除)Aspirin≥1gt1/2=15-30h(恒量消除)易中毒大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间体内过程21排泄:尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。体内过程221.解热、镇痛有较强的解热、镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等。2.抗炎抗风湿作用较强,用于急性风湿热，有诊断和治疗作用；亦是治疗类风湿性关节炎的首选药物。抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人每日3～5g，分4次于饭后。药理作用及应用阿司匹林及水杨酸对COX-1和COX-2的抑制作用基本相当233.影响血小板的功能OCOCH3COOHAspirinOHCOOHSalicylicacidActiveCOXInactiveAcetylatedCOXH2OAcetate阿司匹林不可逆抑制COX。血小板无细胞核，不能合成新的COX。药理作用及应用24NSAIDs膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸PGG2PGH2COXCOXPGI2合成酶PGI2TXA2TXA2合成酶抗血小板聚集、血管扩张血小板血管内皮血小板聚集、血管收缩阿司匹林对血小板中COX的敏感性远较血管中COX为高，但在高浓度时，阿司匹林也能抑制血管壁中COX，减少前列环素（PGI2）合成。抑制血小板中的COX-1小剂量血小板中TXA2↓抑制血小板聚集和血栓形成抑制血管壁细胞中COX-1大剂量促进血栓形成前列环素(PGI2)↓小剂量Aspirin用于防止血栓形成261.胃肠道反应2.凝血障碍3.水杨酸反应4.过敏反应5.瑞夷综合征6.对肾脏的影响不良反应27发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适;较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。①对胃粘膜的直接刺激作用②浓度高时兴奋延髓催吐化学感受区(CTZ)引起呕吐③抑制了PG(如PGE2)对胃粘膜的保护作用机制可能的1.胃肠道反应282.凝血障碍一般剂量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延长出血时间较大剂量或长期应用还可造成出血倾向严重肝损害低凝血酶原血症维生素K缺乏及血友病患者禁用临产前不宜应用；术前一周应停用抑制凝血酶原形成（≥5g）血管内皮可合成COX293.水杨酸反应用量过大时可引起头痛,恶心、呕吐、视听功能减退等反应,称为水杨酸反应严重时可因过度换气及酸碱失衡引起精神错乱及昏迷治疗：促进排泄:静滴碳酸氢钠碱化尿液可加速其排泄对症支持治疗30抑制环氧酶PG合成受阻4.过敏反应荨麻疹,血管神经性水肿,过敏性休克(少数)某些可诱发阿司匹林哮喘发生机理：经脂氧酶的代谢产物LT相对增多诱发哮喘哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用315.瑞夷综合征(Reye’ssyndrome）病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，偶可发生严重的肝衰合并脑病的表现表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应死亡率较高少见但预后恶劣故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用326.对肾脏的影响对正常人群影响较小对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现发生机制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代偿机制，病人原本体内存在阴性肾脏损害和肾小球灌注不足33苯胺类—对乙酰基氨基酚Acetaminophen（扑热息痛,Paracetamol）解热镇痛作用缓和持久；无抗风湿及抗血栓作用。临床用于感冒发烧、头痛、神经肌肉痛等。口服易吸收，主要在肝代谢为无活性代谢物，极少部分代谢为对肝有毒的羟化物。34吲哚基和茚基乙酸类—吲哚美辛Indomethacin（消炎痛）【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除。最强的PG合成酶抑制剂之一，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。但不良反应限制了其临床应用。胃肠道反应中枢神经系统反应抑制造血系统过敏反应35布洛芬（芬必得）作用：抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，同Aspirin，抗炎作用更突出。用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎，也可用于镇痛。主要特点：胃肠道反应轻，病人较易耐受。但长期应用仍可引起胃出血及溃疡,偶见视力障碍。36吡唑酮类抗炎抗风湿作用强解热镇痛作用较弱毒性较大，现已少用保泰松、羟基保泰松烷酮类萘丁美酮前体药物，代谢产物为强效环氧酶抑制药不良反应较轻。37塞来昔布(Celecoxib)1.选择性抑制COX-22.解热,镇痛,抗炎药理作用3.胃肠道不良反应轻,不影响血小板功能4.治疗骨关节炎,类风湿性关节炎不良反应腹泻,消化不良,肝,肾不良反应,有心脏病史,高血压,糖尿病患者慎用【复习思考题】1.解热镇痛药的基本作用有哪些？这些作用的机制均与何种物质有关？2.阿司匹林的药理作用和临床应用有哪些？应用时应注意什么问题？3.某患者长期上腹部疼痛，自购阿司匹林，服用5天后上腹疼痛加重，且出现黑便。分析此患者情况，并且叙述应用阿司匹林防止不良反应的原则？4.如何正确选用治感冒的复方制剂？39Thanks!Thanks!