PK PD在抗菌药物中的应用

抗菌药物的PK/PD理论及临床应用简介千佛山医院药学部临床药学室抗感染专业学员张景春当前随着抗菌药物使用的增加，细菌耐药迅速变迁，而新的抗菌药物研发严重滞后，为了减少和预防耐药菌的产生，国家相继出台了多种政策来确保抗菌药物的合理应用，如何应用现有的抗菌药物对抗感染性疾病是一个严峻的问题。PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一。目录☆一、抗菌药物PK和PD相关概念☆二、抗菌药物PK/PD的分类☆三、基于PK/PD特性的给药方案优化设计一、抗菌药物PK和PD相关概念抗菌药物PK和PD相关概念药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）：是研究药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和消除，即ADME过程中药物浓度随时间变化的动态规律的一门科学。药物效应动力学（Pharmacodynamics，PD）：是研究药物对机体功能的影响，即研究药物的效应及其作用机制，以及药物剂量与效应之间的关系的规律的科学。患者微生物药物PKPD耐药药代动力学（PK）过程定义影响因素相关参数A吸收药物从给药部位进入血液循环的过程药物（解离度、脂溶性）、食物、胃排空时间、肠道功能、血流量、首过效应等生物利用度F、达峰时间Tmax、血药浓度C等D分布药物从给药部位进入血液循环后，通过各种生理屏障向组织转运的过程药物的脂溶性、分子量大小、分子结构、血清代表结合率等表观分布容积Vd、蛋白结合率PBM代谢药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物的过程酶活性、病理生理状态、酶诱导剂/抑制剂消除半衰期T1/2、清除率CLE排泄药物以原形过代谢物的形式经尿液、肠道等从体内排出体外的过程肝肾功能药代动力学（PK）常见药物的清除途径药代动力学（PK）——相关参数Cmax：峰浓度Tmax：达峰时间AUC：浓度-时间曲线（曲线下面积）Vd：表观分布容积（药物达动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值，与药物的脂溶性及蛋白结合率密切相关）T1/2：消除半衰期CL：清除率：单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净Tmax指标定义MIC最低抑菌浓度是抗菌药物对病原体抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长的最低抗菌药物浓度。MBC最低杀菌浓度是指可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。MPC防耐药突变浓度防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。MSW耐药突变选择窗指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。PAE抗生素后效应为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。药效动力学（PD）——主要指标药效动力学（PD）——主要指标PAE的发生机制：可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续发挥作用或是在抗菌药物打击下细菌生理功能恢复缓慢有关。其大小反映抗菌药物作用于细菌后的持续抑制作用。对革兰阳性菌，几乎所有的药物都有一定的PAE；对于革兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的PAE，这些药物包括：氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等。多数β内酰胺类对革兰阴性菌表现为短PAE或无PAE；但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAE。药效动力学（PD）——主要指标◇MIC：最低抑菌浓度◇MBC：最低杀菌浓度◇MEC：最低有效浓度◇MPC：防耐药突变浓度◇MSW：耐药突变选择窗◇PAE：抗生素后效应二、抗菌药物PK/PD的分类抗菌药物PK/PD抗菌药物PK/PD是将药物浓度与时间和抗菌活性结合起来，阐明抗菌药物在特定剂量或给药方案下血液或组织浓度抑菌或杀菌效果的时间过程。因此基于PK/PD原理制定的抗菌药物治疗方案，可使抗菌药物在人体内达到最大杀菌活性和最佳临床疗效和安全性，并减少细菌耐药性的发生和发展。PK/PD相关参数药代动力学(PK)Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积)T1/2(半衰期)Vd(表观分布容积)CL(清除率)药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)MPC(防耐药突变浓度)PAE(抗生素后效应)PK/PDCmax/MICAUC24h/MIC%TMIC抗菌药物PK/PD分类分类特点评估指标主要药物时间依赖性（短PAE）抗菌效应与临床疗效主要与抗菌药物和细菌接触时间密切相关，当血药浓度高于MIC的4~5倍以上时，杀菌效能几乎达到饱和。%T＞MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、林可霉素类、恶唑烷酮类、部分大环内酯类时间依赖性（长PAE）该类药物虽然为时间依赖性，但由于PAE或T1/2较长，使其抗菌作用持续时间延长。ACU/MIC四环素类、糖肽类、替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、克拉霉素、唑类抗真菌药浓度依赖性杀菌作用和临床疗效去取决于Cmax，而与作用时间关系不密切，即血药浓度越高清除致病菌的作用越迅速、越强。Cmax/MIC、AUC/MIC氨基糖胺类、喹诺酮类、达托霉素、多粘菌素、硝基咪唑类、酮内酯类时间依赖性抗菌药物血药浓度4-5个MIC时，增加浓度不增加杀菌效果。一般来说TMIC大于给药间隔的40~60%时，临床疗效较好。但不同的药物各有不同。总药量不变，增加给药次数。时间依赖性且长PAE抗菌药物该类药物虽然是时间依赖性，但由于PAE或T1/2较长，使其抗菌作用持续时间延长。疗效相关参数：AUC0~24/MIC一般推荐日剂量分2次给药方案。对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，与时间关系不大。氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两性霉素B、达托霉素杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。多数药物具有较长的PAE。浓度依赖性抗菌药物各类抗菌药物的PK/PD特点三、基于PK/PD特性的给药方案优化设计1.Β-内酰胺类β-内酰胺类多属于时间依赖性抗菌药物，多数无或仅有短的PAE（碳青霉烯类除外）。疗效相关参数：%T＞MIC药物靶值/%青霉素类40~50头孢菌素类60~70碳青霉烯类40~50给药方案优化：增加给药次数延长滴注时间/采用持续静脉滴注◇◇考虑药物的半衰期，如头孢曲松（半衰期长），每12~24h给药1次就能够持续维持有效的血浆药物浓度增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给予3gq6hivdrip，%TMIC的时间最长，其次是3gq8hivdrip。6991212增加给药次数头孢哌酮舒巴坦（舒普深）哌拉西林他唑巴坦（特治星）背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦各种给药方式的效果。目的：计算达到50%T＞MIC*的可能性，研究最佳给药方式。AryunKimetal.PHARMACOTHERAPY.Volume27,Number11,2007延长输注时间or持续静滴碳青霉烯类（长PAE）美平0.5g,q6h与1g,q8h给药时的临床效果比较MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h%TMIC43.91%45.77%治疗结果美平P值0.5g,q6h（36例）1g,q8h（39例）体温正常化所需时间的中值，日3.03.00.476白血球正常化所需时间的中值，日4.04.50.927临床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出现率（%）1（2.8）1（2.6）1.000两种给药方法的%T＞MIC同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，0.5g,q6h在整个治疗期美平的总给药量较少（13gvs18g；p＜0.05）有效率与1g,q8h相同Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.碳青霉烯类（长PAE）理论上可以延长给药时间，但很多研究结果表明，通过增加给药次数或延长滴注时间可以得到更好的治疗效果，因此现在很多指南在重症患者/多重耐药菌感染时推荐美罗培南滴注持续时间3小时，亚胺培南2小时，或者泵入给药。美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度DandekarPK,etal.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.2.氨基糖苷类属浓度依赖性抗菌药物，PAE较长，约0.5~7.5h，且其PAE也具有浓度依赖性。疗效相关参数：Cmax/MIC≥8~10；AUC0~24/MIC≥100。给药方案优化：每日剂量一次性给予◇◇考虑到耳肾对这类药物的摄取具有“饱和性”，这种给药方式在获得抗菌作用所需较高Cmax的同时，有能减少毒性。3.大环内酯类红霉素、罗红霉素短PAE且短T1/2的时间依赖性抗菌药物疗效评价参数：%TMIC：为40％～50％需要每日分次给药。克拉霉素、阿奇霉素长PAE且长T1/2的时间依赖性抗菌药物疗效评价参数：AUC0~24/MIC可每日给药一次。阿奇霉素给药3天后，停药7天，组织中仍能保持有效血药浓度。4.喹诺酮类属于有一定PAE的浓度依赖性抗菌药物。疗效相关参数：AUC0~24/MIC；Cmax/MIC。给药方案优化：(1)左氧氟沙星、莫西沙星等每日剂量一次给药；(2)环丙沙星由于半衰期短且不良反应有一定浓度依赖性，仍采用每日剂量分2~3次给药的方式。AUC0~24/MICCmax/MICG-≥125≥8G+30~40/喹诺酮类MPC是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度实验表明MPC通常高于MIC4-8倍近年来在优化喹诺酮类药物疗效的研究中，常需评价抗菌药物在耐药突变选择窗中存在的时间百分比（TMSW）和MPC。优点：能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生。HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.喹诺酮类氟喹诺酮对肺炎链球菌的游离药物AUC24/MIC莫西沙星的AUC/MIC值最高，抗肺炎链球菌活性强，并能预防耐药菌产生。5.四环素类四环素、多西环素、米诺环素。属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。疗效相关参数：AUC0~24/MIC给药方案优化：米诺环素AUC0~24/MIC推荐：MRSA200100mg，q12h鲍曼不动15~16100mg，q12h多耐药鲍曼/首剂200mgpo，随后50mgq6h6.甘氨酰环素类（替加环素）属于有一定PAE的时间依赖性抗菌药物。疗效相关参数：AUC0~24/MIC靶值：17.9替加环素的血浆蛋白结合率为71%~89%，当白蛋白水平低＜2.6g/L时，临床抗菌疗效为57%；当白蛋白水平低＞2.6g/L时，临床抗菌疗效增至93%给药方案优化：常规：首剂100mg后，50mgq12h。对于低蛋白血症、严重感染、MDR或XDR革兰阴性杆菌感染者：首剂200mg后，100mgqd。7.糖肽类万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。疗效相关参数：AUC0~24/MIC给药方案优化：常规：500mgq6h或1gq2h，每次滴注时间60min以上。重症时：可增加维持剂量或持续滴注。万古霉素血药谷浓度监测是指导剂量调整的关键和常用的方法。建议谷浓度：15~20mg/L。过低（＜10mg/L）时易诱发耐药。不足之处，欢迎批评指正！谢谢！