欧盟人用药品GDP指南 2013

INFORMATIONFROMEUROPEANUNIONINSTITUTIONS,BODIES,OFFICESANDAGENCIESEUROPEANCOMMISSIONGuidelinesof5November2013人用药品GDP指南(TextwithEEArelevance)(2013/C343/01)前言本指南是依据指令2001/83/EC第84条和第85b(3)条制订的。欧盟委员会在1994年公布了欧盟GDP指南，修订版本于2013年3月公布。修订版本中考虑了欧盟内药品存贮和分销操作的最新进展，以及由指令2011/62/EU引入的新要求。本版本纠正了修订指南在章节5.5和6.3中的实际错误。它还对修订原因给出了更多解释，并给出了实施日期。本指南取代2013年3月出版的GDP指南。药品批发分销是整个供应链管理中的一个重要环节。目前的药品分销网络更加复杂，涉及更多参与方。本指南提供了适当的工具，协助批发分销商实施其活动，防止假药进入合法的供应链。符合这些指南能保证对分销链的控制，从而维护药品的质量和完整性。根据指令2001/83/EC第1（17）条，药品批发分销商是“包括采购、存贮、供应或出口药品的所有活动，只是不向公众销售药品。这些活动与生产商或其保管商、出口商、其它批发分销商或药师和授权人或在相关成员国内被授权可以向公众提供药品的各方一起运作的”。所有进行批发的分销商必须持有批发分销许可证。指令2001/83/EC第80(g)条指出分销商必须遵守的原则，也是GDP指南的依据。持有生产许可包括被允许销售许可所覆盖的药品。生产商在销售其自己生产药品时，必须符合GDP要求。对批发分销商的定义并不取决于该分销商是否在特定的海关区内建立或运作，例如在自由贸易区或在自由仓储区。所有与批发分销活动相关的义务（例如出口、存贮或供应）也适用于这些分销商。牵涉到药品分销过程的其它行为人也应遵守本指南的相关部分。其它行为人，如中间商也会在药品销售通道中起到一定作用。根据指令2001/83/EC第85b条，销售药品的中间商必须遵守适用于批发分销商和中间商的特定条款。第一章——质量管理1.1.总则批发分销商必须保持其质量体系，根据其活动设定人员职责、工作流程和风险管理原则。所有分销活动应进行清楚界定，和系统性地审核。所有分销流程中的关键步骤和重大变更均应进行论证，适当时应进行验证。组织结构中的管理层对质量体系负有责任。质量体系应由管理层领导、主动参与，并由员工承诺加以支持。1.2.质量体系质量管理体系应指导组织结构、程序、流程建立和资源配置，以及所有必须的活动，以保证发运的产品能维持其质量和完整性，在整个存贮和/或运输阶段均保证在合法的供应链以内受控。质量体系应被完整记录并受到有效监督。所有质量体系相关的活动均应进行界定并记录。要建立一份质量手册或类似的文件。管理层应任命一名负责人，赋予其明确的职权，以保证实施和维护质量体系。分销商的管理层应保证所有的质量体系部分均能获得充足的有资质人力资源、适当和充分的设施、设备和公用系统支持。在建立和改组质量体系时，应考虑销售活动的规模、组织结构和复杂性。应有变更控制系统。该系统应结合质量风险管理原则，应适当并有效。质量体系应保证：i.药品的采购、保管、销售和出口符合GDP规定；ii.明确界定管理责任；iii.产品在令人满意的时间段时发送给正确的接收人；iv.同步记录；v.记录和调查偏离既定程序的事件；vi.根据质量风险管理的原则采取纠正和预防措施（一般称为CAPA）以纠正偏差并防止其再次发生。1.3.外包活动的管理质量体系应延伸到对于与药品采购、保管、销售或出口有关的外包活动的控制和审核。这些流程应与质量风险管理相结合，包括以下内容：i.评估承包商对所需实施活动是否适合，评估其能力，必要时检查其合法状态；ii.界定相关方与质量有关的活动的责任分工及沟通流程；iii.监督并审核承包商的表现，提出并实施在法规方面所需的改进。1.4.管理评审和监督管理层应制订正式的流程，对质量体系定期进行审核。审核内容应包括：i.对质量体系目标达成情况进行测算；ii.评估用以监督质量体系内流程有效性的绩效指标，例如客诉、偏差、CAPA、流程变更、外包活动的反馈情况；自评流程包括风险评估和审计，外评如官方检查、缺陷和客户审计；iii.可能对质量管理体系形成影响的新的法规、指南和质量问题；iv.可能加强质量体系的创新；v.业务环境和目标变化。每次质量体系评审结果均应及时记录，并在内部进行有效沟通。1.5.质量风险管理质量风险管理是对药品质量风险进行评估、控制、沟通和回顾的一个系统性过程。它可以提前进行，也可以回顾性地进行。质量风险管理应保证对质量风险的评估是基于科学知识、对工艺的了解，并与对患者的保护最终相关。管理过程的努力程度、正式水平和记录深度应与风险水平相当。ICH指南Q9中给出了质量风险管理流程及应用实例。第二章——人员2.1.通则正确实施药品分销主要依赖于人员。因此，必须要有足够的具有资质的人员来执行批发分销商所负责的所有工作。每个人应清楚其所承担的责任，并有书面记录。2.2.人员职责批发分销商必须任命一名负责人，负责人必须具备一定资质，满足成员国相关法律要求的条件。药学学位者最为理想。负责人应具备适当的能力和经验，并具备GDP知识，接受过GDP培训。负责人应履行其个人职责，应保持可以联络。负责人可以授权他人行使权利，但不能转让其责任。负责人的书面职责说明书应界定其在履行其职责时做出决定的权力。批发分销商应赋予负责人相应的权利、资源和职责，以满足其承担义务的需要。负责人应承担其职责，保证批发分销商可以符合GDP要求，履行对公众服务的义务。负责人的职责包括i.保证实施和维护一个质量管理体系；ii.关注被授权活动的管理，以及记录的准确和质量；iii.保证实施和维护入职培训和在职持续培训程序；iv.协调并及时进行药品召回操作；v.保证相关客户投诉被高效处理；vi.保证供应商和客户经过批准；vii.批准所有可能对GDP有影响的分包活动；viii.保证根据预订的计划定期实施自检，以及制订必要的纠正措施；ix.保持所有法定义务下适当的记录；x.决定对退回、拒收、召回或假药的最终处理；xi.批准退货进入可销售库存；xii.保证满足所有根据国家法律制订的对特定药品的额外要求。2.3.其它人员药品批发分销整个过程的所有阶段均应有足够数量，具有相应能力的人员来操作。所需的人员数量取决于活动的数量和范围。批发分销商的组织机构应在组织机构图中设定，要清楚指出所有人员的作用、职责和相互关系。在关键职位工作的人员的作用和职责应在书面的工作说明中列出，同时写明（缺席时的）委托安排。2.4.培训所有与批发销售活动相关的人员均应培训使了解GDP的要求。他们在承担其任务前应具备适当的资质和经验。人员应接受与其职责相关的入职培训和在职持续培训，培训内容应基于书面程序，培训流程应根据书面的培训程序。负责人还应通过定期参加维持其GDP资质。另外，培训应包括对产品的鉴别方面的知识，以避免假药进入供应链。如果所操作的产品需要更为严格的处置条件，则该人员应接受特殊的培训。这类产品的例子包括危险产品、辐射物质、可能会被滥用的药品（包括麻醉类和精神类药物）和对温度敏感的药品。所有培训的记录均应保存，培训有效性应定期进行评估并记录。2.5.卫生要建立适当程序管理人员卫生，与其要进行的操作相适当，并进行监管。这些程序应包括健康、卫生和更衣流程。第三章——设施与刘备3.1.通则批发销售商必须具备适当的充足的设施和设备并适当安装，以保证为药品提供适当的存贮和销售条件。特别要注意的是，设施必须清洁、干燥并维持在可接受的温度限度内。3.2.设施设施的设计或改造应保证其能维护所需的存贮条件。设施应有适当的安保，结构合理，具有充足的能力保障对药品进行安全的存贮和处置。存贮区域应提供足够的照明，以使所有操作能准确安全地进行。如果设施并不由批发分销商直接运作，则需要订有合同。合同外包设施应由一个独立有授权的批发分销商承担。药品应存贮在被隔离的区域内，区域应有清楚标识，只有经授权的人员方可进入。所有替代物理隔离的系统，例如采用计算机化系统的电子隔离系统，均应具备相当的安保功能，并经过验证。待处理的药品和已从可销售库存中移出的产品应采用物理或相当的电子系统进行隔离。这类药品包括，例如，有假药嫌疑的药品和收到的退货。从第三国收到，但不准备在欧盟市场上销售的药品也应进行物理隔离。所有在供应链中发现的假药、失效药品、召回产品和拒收产品，均应立即进行物理隔离，存贮在远离其它药品的专用区域。该专用区域应有适当程度的安保，以保证这些物品与可销售库存保持区分。这些区域要进行明确标识。应特别注意根据国家法律有特殊操作指示的药品的存贮。这些药品（例如麻醉品和精神类药品）可能需要有特殊存贮条件（和特殊授权）。辐射物料和其它有毒产品，以及有特殊防火或防爆要求的产品（例如药用气体、可燃物、易燃液体和固体），应存贮在一个或多个符合当地法规要求的专用区域，采取适当的安全和防护措施。接收和发运区应能防止产品受到天气条件的侵害。在接收发运区和存贮区域之间，应有充分的隔离。应制订程序维护对界内和界外货品的控制。接收后的货物应在指定的接收区进行检查，该区应配备适当的设施。应防止非法进入受控设施内的任何区域。预防措施一般包括受监控的非法闯入警报系统和适当的入口权限控制。参观者应有人陪同。设施和存贮场所应清洁，没有垃圾和污物。应有清洁程序、指令和记录。应选择使用适当的清洁设备和清洁剂，保证不使其成为污染源。设施的设计和装备应使其能防止昆虫、啮齿动物或其它动物进入。应建立预防性的害虫控制程序。员工休息、盥洗和休息间应与存贮区域分开。在存贮区内不得出现食品、饮料、香烟或个人用药品。3.2.1.温度和环境控制药品存贮的地方，应具备有适当的设备和程序来检查存贮环境温度。要考虑的环境因素包括温度、照度、湿度和设施的清洁度。存贮区域在投入使用前，应在具有代表性的条件下进行初始温度分布测试。温度监测设备应根据温度分布测试的结果进行放置，保证监测器具所处位置经历波动的极端值。应根据风险评估的结果重复温度分布测试。如果设施或温度控制设备经过了重大改造，也需要重复温度分布测试。对于室温条件下只有几个平方米的小面积设施，应进行潜在风险评估（例如加热器），并相应放置温度监控仪。3.3.设备所有对药品的存贮和销售产生影响的设备均应进行设计、定位和维护，以保持其适用于既定用途。应对操作功能具有重要作用的关键设备进行有计划的维护。用于控制或监测药品存贮环境的设备应定期进行校正，校正周期应基于风险和可靠性评估确定。设备的校正应可以追溯到国家或国际测量标准。应配备适当的警报系统，当存贮条件超出预定范围时启动报警。要将报警值设定在适当水平，报警功能要定期进行测试以保证其运行正常。设备的维修、维护和校正操作不得影响药品的完整性。关键设备的维修、维护和校正应有记录，结果需详细记录。关键设备包括如低温存贮区、监控报警系统、进出权限控制系统、冰箱、温湿度仪，或其它温湿度记录仪器、空调系统操作单元和用于连接后续供应链的所有设备。3.3.1.计算机化系统计算机化系统在投入使用前，应通过适当的验证或确认研究，被证明系统有能力准确、持续并可重复地获得所需的结果。系统应有一份详细的书面描述（适当时应包括图纸），且保持更新。该文件应包括原理、目的、安保措施、系统范围和主要特点，该计算机化系统如何使用，如何与其它系统相互作用。计算机化系统数据应只允许获得授权的人员进行输入或修改。应有物理或电子方式对数据进行保护，以免事故性或未授权修改。已存贮的数据要周期检查其可用性。应周期性对数据进行备份，备份数据要按在一个独立且安全的地方存贮一定时长，时长应符合国家法规要求，但不应少于5年。应建立系统失败或崩溃时的处理程序，包括数据恢复系统。3.3.2.确认和验证批发分销商应识别哪些关键设备和/或关键流程需要进行确认/验证，以保证正确的安装和操作。这些确认和/或验证活动（例如存贮、取货和