ckdmbd规范治疗136页PPT

慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来CKD-MBD生物化学改变CKD-MBD肾性骨病CKD-MBD的血管钙化CKD-MBD的治疗CKD-MBD概念以往用语：“肾性骨病”和“肾性骨营养不良”，未能很好地包含钙、磷代谢紊乱的内容。2019年在国际肾脏病一体化治疗协调委员会（K/DIGO）召开的矿物质代谢及其骨病的会议上提出统一用语为“慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常”（ChronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder，CKD-MBD）。K/DOQI&KDIGO透析病人生存质量指导（Kidney/Dialysiadiseaseoutcomequalityinitiative,K/DOQI)美国肾脏基金会（NKF)全球改善肾脏病的预后（Kidneydisease:improvingglobaloutcome,KDIGO)是一个全球性的非营利性的基金会，致力于改善世界各地的肾脏疾病患者的护理和成果。成立于2019年，作为一个独立注册的非营利基金会由国际板块创建，是由NKF管理，通过世界各地促进协调，合作和一体化的措施，制定和实施临床实践指南，来改善肾脏疾病的患者的治疗和预后肾性骨营养不良的定义、评估和分类2019年KDIGO权威论述2019年KDIGO成立2019年9月于西班牙马德里市召开了“肾性骨营养不良定义、评估和分类研讨会”任务：1、制定肾性骨病临床实用的定义及分类2、制定肾性骨营养不良统一的组织学评估方法和分类3、对能帮助判断矿物质及骨代谢紊乱的血清标志物及影像学检查进行评价MoeS,etal.KidneyInt,2019,69,1945-1953肾性骨营养不良的定义、评估和分类2019年KDIGO权威论述会议推荐：1、“肾性骨营养不良”（renalsteodystrophy）是经骨组织形态学检查，在测定骨转换（T）、骨矿化（M）及骨容量（V）指标基础上，对慢性肾脏病骨病变进行的病理诊断肾性骨营养不良的定义、评估和分类2019年KDIGO权威论述2.“慢性肾脏病-矿物质及骨异常”（chronickidneydisease-mineralandbonedisorder,CKD-MBD)CKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。可有：1.生化改变：钙、磷、PTH和VitD代谢异常。2.肾性骨病：骨的转换、矿化、容量、线性生长或强度的异常。3.异位钙化：血管或其他软组织的钙化。MoeS,etal.KidneyInt.2019;69:1945-1953.慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱CKD-MBD概念及由来CKD-MBD生物化学改变磷钙维生素D甲状旁腺激素CKD-MBD肾性骨营养不良CKD-MBD的血管钙化CKD-MBD的治疗CKD-MBD生物化学改变之一磷代谢正常磷代谢正常成人体内磷储备为400-800g85%在骨骼中以羟磷灰石的形式存在14%在细胞内存在1%存在于细胞外血磷正常值范围，2.5~4.5mg/dl(0.81-1.45mmol/L)。婴儿磷水平最高，年龄增长血磷水平逐渐下降，至成年后稳定。血液中磷200mg左右正常磷代谢血清中测得磷的高低只是机体磷储存当中一小部分的反映，不能完全代表全身磷储备的状态。磷和磷酸盐通常可以互指，但是通常磷包含了两种血清无机离子的形式，HPO42-和H2PO4-.磷参与许多重要的生理活动，包括1.骨骼形成、矿物质代谢2.细胞膜磷脂构成3.线粒体代谢的能量传递（ATP)磷的摄入磷几乎存在于所有食物中。以美国饮食为例，平均每日饮食中含有磷酸盐1000~1400mg食物当中只有60%~70%的磷被吸收，每日800mg左右，即每周约有5000mg的磷进入到细胞外液中。磷的排泄几乎2/3吸收的磷由尿液中排出，其余1/3由粪便排出。绝大多数无机磷能够自由被肾小球滤过，约70~80%会被近曲小管重吸收，这里是肾脏磷排泄的最基本的调节点，其余20~30%在远曲小管重吸收。当肾脏排磷减少时粪便排磷就会增加。慢性肾脏病磷代谢异常当肾小球滤过率下降至50~60ml/min/1.73m2时，肾脏对磷的清除功能开始下降。尽管磷水平在CKD3~4期（GFR30~60至15~30ml/min/1.73m2）的患者中可维持在正常范围内，血清磷水平也在不断攀升当GFR在50和30ml/min/1.73m2之间维持血磷水平正常（尽管可能在上升过程中）是以持续增高的PTH水平为代价的。慢性肾脏病磷代谢异常随着CKD的进展，机体会达到一个新的稳态，即血磷水平和PTH水平轻度增高的状态。当GFR下降至25~30ml/min/1.73m2，大多数患者可出现单纯性高磷血症。磷与PTH肾功能减退后通过PTH水平的上升来保持磷水平的正常，这是继发性甲状腺机能亢进发生的主要机制。Slatopolsky等人通过肾切除狗的CKD模型当中发现的：1.接受正常磷水平饮食的动物，磷排泄分数轻度增加，而PTH水平增加20倍2.接受低磷饮食的动物，磷排泄分数没有增加，PTH水平亦没有增加。肾脏磷排泄的调节肾脏磷排泄受到血磷变化的敏感调节，既往认为PTH、VitD是调节钙磷代谢的主要激素，但是近年来对某些先天或后天低磷血症的罕见疾病的研究发现存在着PTH、VitD以外的调节血磷的物质，统称Phosphatonin(磷调素)分泌型曲连蛋白4(sFRP-4)细胞外基质磷糖蛋白(MEPE)成纤维细胞生长因子23(FGF-23)成纤维细胞生长因子23(FGF-23)成纤维细胞生长因子家族的一员，分子量32,000db，主要产生于肾组织、骨细胞、成骨细胞FGF-23促进肾脏对磷的排泄通过①直接作用于近曲小管，较少磷的重吸收；②间接作用是抑制1-a羟化酶，减少VitD3的合成，减少磷的重吸收。在慢性肾功能不全患者出现FGF-23的升高，往往伴随着磷和PTH水平的升高高磷血症及其调节血磷升高1α羟化酶活性PTHFGF-231,25(OH)2D升高1,25(OH)2D下降肾脏磷排泄刺激抑制CRF高血磷的危害高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生，PTH基因表达，促PTH分泌增加高血磷抑制肾脏1-a羟化酶活性，拮抗1，25（OH）2D3对PTH的抑制作用高血磷可使钙磷乘积增高，软组织钙化危险增加CKD-MBD生物化学改变之二钙代谢正常钙代谢成年人体内钙主要存在于骨骼（99%）、软组织（0.6%）及细胞外液中（0.1%）血钙浓度为2.25~2.75mmol/L，范围很窄正常人血清钙包括结合钙，蛋白结合钙，占40~45%离子钙，占40-50%，生理学活性部分，正常人离子钙浓度1.25~1.5mmol/L络合钙，如碳酸钙、磷酸钙、枸橼酸钙等，占5~10%慢性肾脏病钙代谢异常与磷相似，在整个CKD过程至GFR降到30ml/min/1.73m2时，血钙水平一般维持在正常水平，但是代价是甲状旁腺亢进。在CKD晚期，骨化三醇水平不足以维持肠道对钙的吸收，即钙吸收减少。此时，多数CKD3-4期的患者，肾小管会最大程度重吸收钙，尿钙排出量很低。慢性肾脏病钙代谢异常正常人每日钙摄入量2500mg透析患者钙代谢摄入饮食钙500mg/日+含钙磷结合剂1500mg/日=2000mg约18-20%的钙由肠道吸收，吸收的钙量为400mg/日。透析血透4小时2.5mEq/L钙浓度透析液透析会吸收50mg。腹透2.5mEq/L钙浓度腹透液会有轻度钙丢失。因此透析患者每日吸收钙量为350-450mg。排出粪便和汗液每日排出钙量为150-250mg有残余尿，每日50-100mg透析患者会出现正钙平衡（350-450mg入，220-350mg出）在应用大多数形式的维生素D的患者，肠道吸收钙量会增加，所以总钙摄取量也会增加。CKD-MBD生物化学改变之三维生素D肾脏病与维生素D代谢概念前体及活性维生素D来源皮肤食物VitD1-a羟化酶1,25(OH)2D,1-a羟化酶主要由肾脏近曲小管产生，因此慢性肾脏病患者必然出现1-a羟化酶的缺乏，进入导致活性维生素D的缺乏MartinezI,SarachoR,etal.NDT2019,11Suppl3:22-28CKD病程与活性维生素D的关系1,25(OH)2D3的变化eGFR(mL/min/1.73m2)152535455565758595105100200300400010203040iPTH(pg/mL)1,25(OH)2D3Calcitriol(pg/mL)Stage37.4millionStage25.7millionStage4300,000CKDStage15.6million2570targettargetMartinezetal.NDT2019;11:22-28.N=150CKD-MBD生物化学改变之四甲状旁腺素甲状旁腺素（PTH）甲状旁腺素（parathyroidgland，PTH）是含有84个氨基酸残基的直链多肽，分子量为9500，其生物活性取决于氨基端的第1-27位氨基酸残基。正常人血浆PTH的浓度为10-50ng/L，半衰期为20-30min。PTH主要在肝内水解灭活，其代谢产物经肾排出体外。甲状旁腺激素生理学PTH是体内维持血钙稳态的主要激素，总的效应是升高血钙和降低血磷水平。摘除实验动物的甲状旁腺后，血钙浓度逐渐降低，而血磷含量则逐渐升高，直至动物死亡。在人类，如在甲状腺手术中不慎误将甲状旁腺摘除，可引起严重的低血钙，神经和肌肉的兴奋性异常增高，可发生手足搐搦，严重时可引起呼吸肌痉挛而造成窒息。PTH维持钙的稳态的机制包括：1）增加骨骼中矿物质溶解，释放钙和磷；2）增加肾脏对钙的重吸收和磷的排泄；3）增加肾脏1α羟化酶的活性；4）通过对合成骨化三醇的正性作用间接增加胃肠道对钙和磷的吸收。甲状旁腺激素生理学PTH的分泌受到低钙血症、高磷血症和骨化三醇缺乏的刺激。细胞外离子钙浓度是最重要的影响因素上述三种因素在CKD患者都存在，但早期出现的高磷血症是导致PTH升高的首要因素CKD患者PTH的变化eGFR(mL/min/1.73m2)152535455565758595105100200300400010203040iPTH(pg/mL)1,25(OH)2D3Calcitriol(pg/mL)Stage37.4millionStage25.7millionStage4300,000CKDStage15.6million2570targettargetMartinezetal.NDT2019;11:22-28.N=150CKD钙磷代谢紊乱及甲旁亢GFR（ml/min/1.73m2）≥9089-6059-3029-1515磷代谢紊乱磷潴留---------------高磷血症-------------继发甲旁亢PTH可能↑--------------PTH升高-------------1,25（OH）2D3可能降低-----------------降低-----------------钙代谢紊乱可能低钙血症低钙血症——从CKD第3期即需监测iPTH及血清钙、磷变化K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesforBoneMetabolismandDiseaseinCKD，2019随着CKD的进展PTH、钙和磷的变化MartinezI,etal.AmJKidneyDis.2019;29:496-502.*P0.05,comparedtoCrCl100andCrCl50-59,N=1570255075100125150175200CrClmL/mPTH,pg/mL23456CrClmL/mmg/dLIonizedCalciumPTH***Phosphorus血清磷水平与全因及心血管死亡率fromDOPPSⅢAmJKidneyDis.2019Sep;52(3):519-30.VitaminD水平与血透病人的早期死亡率*P0.05forcomparisonofindividualvitaminDlevel—vitaminDtre